Прецизионная иммунология

Прецизионная (точная) иммунология — возможна?

За последние пять лет иммунотерапия опухолей получила невиданное развитие и стала важной возможностью в лечении рака. Наиболее яркий пример, пожалуй — лечение меланомы: FDA одобрило уже 6 препаратов для монотерапии и один комбинированный режим лечения. Эти методы включают применение цитокинов (интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерлейкин-2), ингибиторы клеточного цикла (ипилимумаб, пембролизумаб, ниволимумаб) и первый онколитический вирус (Talimogene laherparepvec). Появились и новые задачи у онкологов — какой препарат выбрать?

Пока еще не проведены масштабные клинические испытания для определения плюсов и минусов различных режимов терапии, приоритет отдается использованию биомаркеров — предикторов эффективности лечения.  Если бы такие биомаркеры существовали, возможным стало бы определить оптимальный препарат, комбинации и последовательность применения препаратов для каждого пациента. Это было бы подобным тому, как генетический профиль раковых клеток используется для выбора таргетной терапии, и это называется, собственно «прецизионной медициной».  «Прецизионная иммунология» в данном случае должна использовать биомаркеры для выбора иммунотерапии. Готовы ли мы применять такой метод в клинической практике? Было уже немало попыток использовать в качестве биомаркеров растворимые молекулы, характеристики иммунных клеток, данные геномного анализа. Ни один из методов не был валидизирован в проспективных клинических испытаниях. Тем не менее, некоторые биомаркеры продолжают привлекать значительное внимание. Работа Jérôme Galon показала, что количество и локализация иммунных клеток, а именно CD3+ и CD8+ T лимфоцитов, имеет прогностическое значение у пациентов с колоректальным раком.  Эти данные валидизированы в глобальном проспективном исследовании.

Рабочая группа по цитокинам (The Cytokine Working Group) в недавнем времени завершила исследование нескольких биомаркеров у пациентов с меланомой, получающих лечение высокими дозами IL-2.  В нескольких клинических исследованиях также показано значение экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках. Использование экспрессии PD-L1 в качестве биомаркера подкрепляется тем, что FDA одобрило использование пембролизумаба, направленного как раз на PD-1, для лечения рака легкого, только у PD-L1-положительных пациентов. Другая ситуация с ниволумабом (другое антитело против PD-1), который был одобрен для лечения немелкоклеточного рака легкого без необходимости определения экспрессии PD-L1 (просто потому, что это не было использовано в качестве критерия включения в клинических испытаниях!). Также недавно было сообщение о том, что с высоким мутационным уровнем в раковых клетках лучше отвечают на терапию ингибиторами клеточного цикла. Интересная находка, но возможно высокое количество мутаций просто приводит к появлению неоантигенов, против которых эффективно работает иммунитет. Следующие несколько лет наверняка принесут еще много плодов в этом направлении, с развитием высокопроизводительных методов и методов вычислительной биологии. Периферическая кровь и образцы опухолевых тканей пациентов должны сохраняться, где это возможно, для проведения широкомасштабных исследований. Вновь открытые биомаркеры позволяют подобрать наиболее подходящий терапевтический режим и избежать применения стратегий, которые вряд ли сработают.