Роль интерлейкина 23 в развитии резистентности к антиндрогеновой терапии рака предстательной железы. Перспективы применения ингибитора интерлейкина 17 в преодолении резистентности

Несмиянов П. П.

1. Введение: интерлейкин-23, интерлейкин-17, физиологическая роль, клетки-продуценты, основные точки приложения, место в сигнальном каскаде

Интерлейкин-23 (IL-23) описан в 2000 году [1] и относится к провоспалительным цитокинам. Это «составной» цитокин, состоящий из субъединиц IL-23p19 и p40, соединенных дисульфидной связью [2], и является гомологом IL-12; помимо IL-23, к семейству IL-12 также относится IL-35 (IL-12p35/Ebi3). Данное семейство соотносится по структурно-функциональным характеристикам с семейством другого провоспалительного цитокина — IL-6. IL-23 продуцируется множеством клеток, включая дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты и эндотелиальные клетки [3] (Рис. 1).

Рисунок 1. Свойства IL-23 и его ингибиторы. Адаптировано из [4–7].

IL-23 взаимодействует с рецепторным комплексом, состоящим из двух цепей – IL12Rβ1 (общий рецептор с IL-12) и специфической цепью IL-23R. Среди прочих функций, IL-23 играет ключевую роль в дифференцировке и пролиферации Th17-лимфоцитов [8], являясь важным фактором развития иммунного воспаления наряду с IL-6 и TGF-β. Известно, что в отсутствие рецептора IL-23R Th17-лимфоциты не приобретают патогенных свойств [9]; мыши с нокаутом IL-23 резистентны к развитию некоторых типов аутоиммунных процессов [10]. Помимо Th17, действие цитокина распространяется на γδТ-лимфоциты, NKT-клетки и ILC-клетки, а также моноциты и макрофаги [11]. Общей характеристикой этих клеток является экспрессия транскрипционного фактора RORγt и они иногда объединяются термином «клетки 17 типа» (‘type 17 cells’) и характеризуются экспрессией IL-17, IL-6, TNFα, IL-22 и GM-CSF, провоцирующих воспалительный процесс [12,13]. Забегая вперед, отметим, что ингибирование RORγt описано в качестве перспективной меры при КРРПЖ [14]

Роль IL-23 также описана в развитии раковых заболеваний [15–18], психиатрических и нервных заболеваний [19,20].

Частично патогенные свойства IL-23 определяются различными однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) рецептора IL-23R. Здесь имеются сведения о связи IL-23R SNP с болезнью Крона и язвенным колитом [21,22], раком груди, легкого и носоглотки [23], болезнью Грейвза [24], псориазом [25,26] и ревматоидным артритом [27], болезнью Бехчета [28], анкилозирующим спондилитом [29], болезнью Альцгеймера [30], ИБС [31], аллергическим ринитом [32], различными опухолевыми заболеваниями [15,33–40]. Некоторые SNP могут являться протективными в отношении воспалительных заболеваний, например IL-23R R381Q – вариант, при котором продукция IL-17 и IL-22, а также количество циркулирующих Th17-лимфоцитов снижаются по сравнению с носителями рецептора дикого типа [41].

В целом, свойства IL-23 предполагают его использование в качестве терапевтической мишени в лечении иммуновоспалительных заболеваний и рака. Разработан препарат, направленный на блокирование IL-23 — устекинумаб (Stelara, Janssen Biotech), связывающийся с p40-субъединицей, общей для IL-12 и IL-23. Подобный препарат бриакинумаб (Abbott Laboratories), несмотря на превосходную эффективность при псориазе, был отозван по причине увеличения риска сердечно-сосудистых событий [42]. Одобрены к применению препараты на основе нейтрализующих антител гуселькумаб (Тremfya, Janssen Biotech), тилдракизумаб (Ilumya, Sun Pharmaceuticals Industries), связывающихся с p19-субъединицей; Risankizumab ((BI 655066/ABBV 066, Boehringer Ingelheim/AbbVie), бразикумаб (AMG 139/MEDI-2070, Allergan), мирикизумаб (LY3074828, Eli Lilly), находящиеся в различных фазах клинических испытаний, связываются с субъединицей p19. Перспективным является создание антител, блокирующих связывание с рецептором IL-23, его сборку или передачу сигнала. Другими стратегиями являются применение ингибиторных субъединиц цитокина (p40, p80, p40D2D3p19 fusion proteins), растворимых рецепторов (sIL-23R) [8,43–45]. Описано антитело к рецептору IL-23 (Astellas Pharma), равное по эффективности антителу к IL-12/23p40 в экспериментальной модели колита [46]. Ещё одной возможностью является применение аднектинов – производных фибронектина, связывающих субъединицы p40 and IL-23p19 subunits [47]. Описаны малые молекулы (Апилимод (Synta Pharmaceuticals), ингибирующие продукцию IL-23 [48,49].  Примечательно, что применение ингибиторов IL-23, в отличие от ингибиторов IL-17, не связано с риском развития воспалительных заболеваний кишечника и кандидоза [5–7,13,26,50–52].

К препаратам, блокирующим действие IL-17, относятся бродалумаб (Siliq, Valeant Pharmaceuticals) – антитело к рецептору IL-17RA, анти-IL-17-антитела иксекизумаб (Taltz, Eli Lilly) и секукинумаб (Cosentyx, Novartis Pharma). Все препараты показали свою эффективность при различных аутоиммунных заболеваниях — псориазе, болезни Крона, псориатическом артрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите и др. Ингибирование дифференцировки Th17 может быть достигнуто производными дигоксина, блокаторами IL-10 и эктонуклеотидаз [53].

2. Сведения о роли интерлейкина-23 в развитии резистентности к антиандрогеновой терапии при раке предстательной железы.

Общие сведения об иммунопатогенезе РПЖ

Антиандрогеновая терапия (медикаментозная андрогенная депривация) при различных формах РПЖ является альтернативой хирургической кастрации согласно стандартом лечения и может сочетаться с лучевой терапией и радикальной простатктомией. В процессе лечения опухоль неизбежно приобретает черты резистентного к кастрации РПЖ (КРРПЖ); определяющим фактором здесь является дисрегуляция андрогенного сигналинга, вызванная увеличением экспрессии андрогенных рецепторов и включением синтеза андрогенов в опухолевых тканях, а также потеря PTEN [54–56]. Группу этих больных характеризует отсутствие эффекта от стандартного гормонального лечения. Больные кастрационно-резистентным раком предстательной железы подлежат химиотерапии или гормонотерапии на фоне продолжающейся АД. Больным КРРПЖ назначают химиотерапию или продолжение гормонотерапии. В качестве второй линии гормонотерапии возможно использование абиратерона или энзалутамида на фоне продолжения АД (кастрационной терапии) [57]. Тем не менее, этот метод лечения увеличивает медиану продолжительности жизни лишь на 3-5 месяцев; таким образом прогноз при КРРРПЖ остается крайне неблагоприятным.

Рисунок 2. Роль иммунного микроокружения в развитии РПЖ. Адаптировано из [12,53,56,58,59].

В целом, роль иммуноопосредованного воспаления в развитии и прогрессии РПЖ и КРРПЖ хорошо описана, как и возможности иммунотерапии [60,61]. Известно, в частности, что экспрессия AR при РПЖ увеличивается под действием IL-6 и задействует сигнальный путь STAT3- NF- κB и коактиватор стероидных рецепторов SRC-1 [62–65]; увеличение концентрации сывороточного IL-6 и TGFβ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [66,67].  IL-4 – ещё один важный воспалительный фактор – также влияет на NF- κB и коактиваторы AR, в частности CBP/P300 [68]. Описано увеличение экспрессии IL-8 при КРРПЖ, обеспечивающего ангиогенез и метастазирование опухоли [69]. Хемокиновые рецепторы CXCR4, CXCR2/CXCR3, CXCR6 и CXCR7 также играют важную роль в развитии КРРПЖ [70–74]. В то же время, в прогрессировании РПЖ большую роль играет локальная иммуносупрессия; потеря PTEN при КРРПЖ сама по себе является иммуносупрессивным фактором (PTEN увеличивает ядерную транслокацию IRF3, увеличивая экспрессию интерферонов I типа) [75]. Таким образом, при РПЖ имеет место неадекватная активация иммунной системы, не приводящая к эрадикации опухолевых клеток, но стимулирующая рост опухоли и развитие КРРПЖ (Рис. 2).

Таблица 1. Действие иммунных факторов на РПЖ
Фактор	Сигнальный путь	Целевые гены	Возможный эффект на раковые клетки
IL-6	Коактиватор AR	SRC-1. GRB2, SHC, JAK-1	Ингибирование апоптоза клеток КРРПЖ
IL-4	Коактиватор AR	CBP/P300, NF- κB	Активация AR
IL-8	Киназозависимый путь	NF- κB, SRC, FAK	Ангиогенез, метастазирование КРРПЖ
CXCR4	Рецептор IL-8	CXCL12/SDF-1	Пролиферация, дифференцировка, метастазирование
CXCR2/CXCR3	?	?	Пролиферация, ангиогенез
CXCL16/CXCR6	Akt	IL-8, VEGF	Селективное метастазирование в кости
CXCR7	Akt	IL-8/VEGF, EGFR	Пролиферация, метастазирование

Значение IL-23

Роль IL-23 в прогрессии различных типов рака была неоднократно описана; известно, что IL-23 является фактором, способствующим формированию протуморогенного иммунного ответа [76–78]. Первые данные о роли IL-23 в развитии РПЖ появились в 2013 году [79,80]. В статье Calcinotto [81], описывающей очередной пример промоции опухолевого роста иммунным микроокружением (обычно ассоциирующимся с опухоль-инфильтрирующими макрофагами (TAM)), приводятся данные о роли IL-23 в развитии КРРПЖ. В случае РПЖ, согласно данным Calcinotto, ведущую роль приобретают не ТАМ, а циркулирующие и опухоль-инфильтрирующие полиморфноядерные миелоидные супрессорные клетки (PMN-MDSC). Обнаружено, что в этих клетках происходит активация аргиназы, активных форм кислорода, оксида азота, а также противовоспалительных цитокинов, что приводит к ингибированию иммунного ответа и может способствовать развитию раковых заболеваний [82]. Увеличение количества PMN-MDSC при РПЖ продемонстрировано как в крови, так и в тканях самой железы [83].

Рассмотрим некоторые результаты исследования, описанные в статье Calcinotto. Выявлено, что PMN-MDSC стимулируют экспрессию андрогенных рецепторов. У кастрированных хирургическим методом мышей Pten^PC−/− [Линия мышей со спонтанным РПЖ, полученная методом кондиционного нокаута опухолевого супрессора PTEN в тканях простаты использованием системы Cre-Lox и простатоспецифического промотора ARR2PB [59]] наблюдалась увеличенная экспрессия IL-23 и неспецифической субъединицы рецептора IL12Rβ1 в опухолевой ткани по сравнению с оперированными контрольными мышами. Экспрессия специфической субъединицы IL-23R также была увеличена в опухолевых клетках CD45⁻EpCAM⁺. Эти результаты подтвердились на клетках РПЖ линии TRAMP-C1, культированных в безандрогенных условиях.

При анализе среды, в которой культивировались MDSCs, выделенные от этих мышей, выяснилось, что они интенсивно продуцируют IL-23. Культивирование опухолевых клеток в этой среде приводило к интенсификации транскрипции генов андрогенных рецепторов (AR).

Параллельно было выявлено, что в биоптатах, полученных от пациентов с раком ПЖ, PMN-MDSC также экспрессируют IL-23, при этом количество клеток-продуцентов IL-23 у пациентов с КРРРПЖ  значимо превышало таковое у пациентов с нерезистентной формой РПЖ. Основным фактором, привлекающим MDSC в опухолевую ткань, являлся CXCL5. Концентрация IL-23 в плазме больных резистентной формой РПЖ значительно превышала таковую в плазме крови больных нерезистентной формой, коррелируя с количеством опухоль-инфильтрирующих PMN-MDSCs. Количество мРНК IL-23 (IL-23A) и IL23R в опухолевой ткани больных подвергавшихся лечению, было больше, чем у пациентов, не начинавших лечение. При деплеции MDSCs продукция IL-23 значительно снижалась, замедляя развитие резистентного РПЖ, однако при деплеции опухоль-инфильтрирующих макрофагов замедления не происходило.

Таким образом, продукция IL-23, как и экспрессия IL-23R возрастала на фоне терапии РПЖ, при этом основными продуцентами IL-23 являлись PMN-MDSC. В различных сериях экспериментов также обнаружено, что инфильтрация опухоли MDSC и воздействие IL-23 приводит к активации генов андрогенных рецепторов в клетках алло- и ксенографтах РПЖ.

У облученных мышей, клетки костного мозга которых были замещены клетками мышей с нокаутом IL-23KO (Pten^PC-/-IL23^KO), а также у мышей с подкожным аллографтом TRAMP-C1 наблюдалось снижение объема опухоли предстательной железы, в особенности у кастрированных животных. Этому сопутствовало снижение активности генов AR. Эти результаты были подтверждены применением антител к IL-23, а также генетической инактивацией IL-23R у мышей NOD/SCID с аллографтами TRAMP-C1. Введение антител к IL-23 мышам Pten^PC-/- привело к значительному увеличению эффективности терапии энзалутамидом.

Таким образом, устранение IL-23 или блокирование его действия являются возможным механизмом подавления кастрационно-резистентной формы РПЖ.

3. Патогенетические основания для применения блокатора интерлейкина 17 при гормонрезистентном раке простаты

Механизм действия IL-23 в отношении РПЖ связан с активацией сигнальной оси STAT-RORγ в клетках простаты, итогом чего является усиление пролиферации клеток, в том числе благодаря интесификации транскрипции андрогенных рецепторов [14]. Таким образом, блокирование IL-17 может не привести к редукции эффектов, опосредованных IL-23: в отличие от аутоиммунных заболеваний, где ось IL-23/IL-17 играет большую роль, при РПЖ имеет место непосредственное влияние IL-23 на пролиферацию опухолевых клеток. Тем не менее, активация каскада IL-23 – IL-17 описан при нескольких видах рака [84].

Несмотря на то, что постоянно наблюдается накопление Th17-лимфоцитов в опухолевых тканях, их роль при раке остается неоднозначной [53]. С одной стороны, IL-17 обеспечивает цитотоксический ответ Т-лимфоцитов, ведущий к устранению опухолевых клеток; с другой стороны, IL-17 способствует ангиогенезу и пролиферации опухолевых клеток, в частности – через ключевой сигнальный путь STAT3 [84,85]. Так, описана роль IL-17 в прогрессии рака и возникновении терапевтической резистентности при раке желудка, легкого молочной железы, лимфоме [86–89].  Одним из механизмов инициации и поддержания опухолевого роста является воспалительный процесс, обеспечиваемый Th17-лимфоцитами. В растущей опухоли продукция IL-17 поддерживается PGE2, обеспечивая «порочный круг», ведущий к усилению воспаления [4,90–93]. Проявляется и непосредственное действие IL-17, заключающееся в подавлении апоптоза опухолевых клеток [94]. Более того, показано, что IL-17 является фактором, способствующим миграции MDSC в опухолевую ткань и увеличению их иммуносупрессорной активности [95–97]. Таким образом может формироваться ещё один «порочный круг», ведущий к усилению активности оси IL-23/IL-17 за счет положительной обратной связи [58,98]. Известно также, что провоспалительные M1-макрофаги (основной продуцент IL-23) усиливают секрецию IL-23 под действием IL-17 [99].

Противоопухолевая активность IL-17 продемонстрирована в ряде исследований. В частности, выявлено, что при меланоме противоопухолевые ответы Th17-лимфоцитов являются зависимыми от IFN-γ: ингибирование IL-17 или IL-23 не приводило к подавлению эффектов Th17, а ингибирование IFN-γ полностью отменяло активность Th17 в отношении опухоли [100]. IL-17 подавляет рост клеток при онкогематологической патологии за счет активации цитотоксических Т-лимфоцитов [101]. Дефицит IL-17 способствует метастазированию карциномы кишечника (Kryczek, 2009).

Применительно к РПЖ, IL-17-сигналинг изменен по сравнению с нормальными тканями предстательной железы. В нормальной ткани рецептор IL-17R распределен в эпителиальном и стромальном компартментах; в случае РПЖ экспрессия IL-17R в эпителиальном компартменте теряется, и усиливается в строме [102,103]. Несмотря на то, что РПЖ связан с пролиферацией эпителиоцитов, стромальные фибробласты играют ключевую роль в прогрессии рака, в том числе за счет обеспечения иммунного воспаления; стоит отметить, что оба компартмента характеризуются экспрессией андрогенных рецепторов [104,105]. Таким образом, IL-17 влияет на пролиферацию  раковых клеток опосредованно (в том числе за счет стимулирования экспрессии CXCL2), но не напрямую, тем не менее, оставаясь, вероятно, одним из ключевых факторов в развитии, прогрессии и метастазировании РПЖ [106–109]. У мышей с нокаутом IL-17R^−/− наблюдалось менее интенсивный рост опухоли при нагрузке клетками Tramp-C2 [110]. В то же время, несмотря на то, в животных моделях действие IL-17 связано с метастазированием РПЖ, а подавление действия IL-17 на модели Pten null приводило к противоопухолевым эффектам [111,112], в реальных клинических условиях показано, что инфильтрация Th17-клетками при аденокарциноме предстательной железы ассоциирована с более низкими баллами по шкале Глисона, то есть наблюдается при высокодифференцированной карциноме, обладающей более благоприятным прогнозом [113]; схожие данные получены при раке яичников [114]. Более того, при РПЖ экспрессия IL-17 в тканях простаты увеличена чуть больше, чем в половине случаев, но не у всех пациентов [115]; в другом исследовании вообще не обнаружено разницы в экспрессии IL-17 между тканями простаты при РПЖ и доброкачественной гиперплазии [116]. В недавней публикации отмечается, что обнаружение IL-17 с использованием ряда антител известных производителей может быть артефактом, обусловленным неспецифическим связыванием [117]. Примечательно, что основная масса публикаций о патологической роли IL-17 в РПЖ исходит от одной и той же научной группы (руководитель — Zongbing You, Tulane University New Orleans, Louisiana).

Наиболее вероятно, присутствие Th17-лимфоцитов в тканях предстательной железы обусловлено действием IL-23, являющимся ключевым фактором дифференцировки этих клеток и приобретения ими патогенных свойств. Противоречивые данные о роли IL-17 при различных видах рака, включая РПЖ, оставляют сомнения в эффективности анти-IL-17-терапии РПЖ. Во всяком случае, такая терапия может быть эффективна не при всех видах и стадиях рака и может требовать фенотипирования опухоли и определения биологических маркеров для начала терапии. Таким маркером мог бы быть сам IL-17, однако его присутствие может отражать наличие сопутствующей инфекции или воспаления, которые могут повлиять на эффективность иммунотерапии, но не служить показанием для назначения такой терапии.

Сложность применения анти-IL-17-терапии при РПЖ может заключаться в том, что опухолеассоциированные Th17-лимфоциты с течением времени могут приобретать Treg-фенотип, характеризующийся отсутствием экспрессии IL-17 (т.наз. «Экс-Th17 Treg»), учитывая, что эта конверсия происходит под действием TGF-β и PGE2 [118]. То есть, анти-IL-17-антитела могут «не найти» свою мишень. Также, хотя антицитокиновые препараты, направленные на ингибирование IL-17, обладают достаточно благоприятным профилем безопасности [119], одним из наиболее частых нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических исследованиях, являются инфекции верхних дыхательных путей [13]. Учитывая популяционные характеристики пациентов (в основном, пожилые люди старше 65 лет), наличие коморбидности и прием соответствующих препаратов [120–123] заставляют внимательно отнестись к взвешиванию рисков при назначении анти-IL-17.

4. Вывод

Вышеописанное свидетельствует о том, что ингибирование IL-23 при КРРПЖ является перспективным направлением терапии. Вероятными кандидатами на роль ингибиторов являются антитела, направленные как против самого IL-23, так и против IL-23R. С помощью таких препаратов становится возможным достичь подавления сигнальных путей, ведущих к увеличению экспрессии IL-17 и AR и развитию КРРПЖ. Для исключения системных эффектов препарата имеется смысл рассмотреть возможность разработки и применения биспецифических антител, связывающих IL-23 возле поверхности MDSC (один из Fab может быть специфичен к CD11b, CD66b, CD33, или CD15) [124]. Возможно, имеет перспективы разработка антитела против IL-23R, специфически связывающегося с клетками РПЖ. Теоретически, имеет смысл локальное блокирование CXCR2 или, наоборот, стимуляция IRF8 для препятствия миграции MDSC в ткани простаты, либо блокирование активации STAT3 [82], однако эти же клетки синтезируют и TNF, вероятнее всего играющий положительную роль при КРРПЖ [81,125]. Тем не менее, различные пути таргетинга MDSC остаются перспективными [83].

Перспективы применения анти-IL-17 при КРРПЖ в настоящий момент неясны; в первую очередь требуется валидация имеющихся данных о роли IL-17 в патогенезе заболевания. Указывается на возможность исследования ингибиторов IL-6 при РПЖ [83].

 

Литература:

[1]         Oppmann B, Lesley R, Blom B, Timans JC, Xu Y, Hunte B, et al. Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity 2000;13:715–25.

[2]         Lupardus PJ, Garcia KC. The structure of interleukin-23 reveals the molecular basis of p40 subunit sharing with interleukin-12. J Mol Biol 2008;382:931–41. doi:10.1016/j.jmb.2008.07.051.

[3]         Sun L, He C, Nair L, Yeung J, Egwuagu CE. Interleukin 12 (IL-12) family cytokines: Role in immune pathogenesis and treatment of CNS autoimmune disease. Cytokine 2015;75:249–55. doi:10.1016/j.cyto.2015.01.030.

[4]         Murugaiyan G, Saha B. Protumor vs antitumor functions of IL-17. J Immunol 2009;183:4169–75. doi:10.4049/jimmunol.0901017.

[5]         Jethwa H, Bowness P. The interleukin (IL)-23/IL-17 axis in ankylosing spondylitis: new advances and potentials for treatment. Clin Exp Immunol 2016;183:30–6. doi:10.1111/cei.12670.

[6]         Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB. Therapeutic Targeting of IL-17 and IL-23 Cytokines in Immune-Mediated Diseases. Annu Rev Med 2016;67:337–53. doi:10.1146/annurev-med-051914-021944.

[7]         Schurich A, Raine C, Morris V, Ciurtin C. The role of IL-12/23 in T cell-related chronic inflammation: implications of immunodeficiency and therapeutic blockade. Rheumatology (Oxford) 2018;57:246–54. doi:10.1093/rheumatology/kex186.

[8]         Floss DM, Schröder J, Franke M, Scheller J. Insights into IL-23 biology: From structure to function. Cytokine Growth Factor Rev 2015;26:569–78. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.07.005.

[9]         Jain R, Chen Y, Kanno Y, Joyce-Shaikh B, Vahedi G, Hirahara K, et al. Interleukin-23-Induced Transcription Factor Blimp-1 Promotes Pathogenicity of T Helper 17 Cells. Immunity 2016;44:131–42. doi:10.1016/j.immuni.2015.11.009.

[10]      Yago T, Nanke Y, Kawamoto M, Kobashigawa T, Yamanaka H, Kotake S. IL-23 and Th17 Disease in Inflammatory Arthritis. J Clin Med 2017;6:81. doi:10.3390/jcm6090081.

[11]      Parham C, Chirica M, Timans J, Vaisberg E, Travis M, Cheung J, et al. A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R. J Immunol 2002;168:5699–708.

[12]      Gaffen SL, Jain R, Garg A V, Cua DJ. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing. Nat Rev Immunol 2014;14:585–600. doi:10.1038/nri3707.

[13]      Frieder J, Kivelevitch D, Haugh I, Watson I, Menter A. Anti-IL-23 and Anti-IL-17 Biologic Agents for the Treatment of Immune-Mediated Inflammatory Conditions. Clin Pharmacol Ther 2018;103:88–101. doi:10.1002/cpt.893.

[14]      Wang J, Zou JX, Xue X, Cai D, Zhang Y, Duan Z, et al. ROR-γ drives androgen receptor expression and represents a therapeutic target in castration-resistant prostate cancer. Nat Med 2016;22:488–96. doi:10.1038/nm.4070.

[15]      Langowski JL, Zhang X, Wu L, Mattson JD, Chen T, Smith K, et al. IL-23 promotes tumour incidence and growth. Nature 2006;442:461–5. doi:10.1038/nature04808.

[16]      Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, Murphy CA, Joyce B, Seymour B, et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature 2003;421:744–8. doi:10.1038/nature01355.

[17]      Ngiow SF, Teng MWL, Smyth MJ. A balance of interleukin-12 and -23 in cancer. Trends Immunol 2013;34:548–55. doi:10.1016/j.it.2013.07.004.

[18]      Croxford AL, Mair F, Becher B. IL-23: One cytokine in control of autoimmunity. Eur J Immunol 2012;42:2263–73. doi:10.1002/eji.201242598.

[19]      Debnath M, Nagappa M, Murari G, Taly AB. IL-23/IL-17 immune axis in Guillain Barré Syndrome: Exploring newer vistas for understanding pathobiology and therapeutic implications. Cytokine 2018;103:77–82. doi:10.1016/j.cyto.2017.12.029.

[20]      Debnath M, Berk M. Functional Implications of the IL-23/IL-17 Immune Axis in Schizophrenia. Mol Neurobiol 2017;54:8170–8. doi:10.1007/s12035-016-0309-1.

[21]      Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, Rioux JD, Silverberg MS, Daly MJ, et al. A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene. Science (80- ) 2006;314:1461–3. doi:10.1126/science.1135245.

[22]      Liu M, Zhu W, Wang J, Zhang J, Guo X, Wang J, et al. Interleukin-23 receptor genetic polymorphisms and ulcerative colitis susceptibility: A meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2015;39:516–25. doi:10.1016/j.clinre.2014.10.009.

[23]      Zheng J, Jiang L, Zhang L, Yang L, Deng J, You Y, et al. Functional genetic variations in the IL-23 receptor gene are associated with risk of breast, lung and nasopharyngeal cancer in Chinese populations. Carcinogenesis 2012;33:2409–16. doi:10.1093/carcin/bgs307.

[24]      Huber AK, Jacobson EM, Jazdzewski K, Concepcion ES, Tomer Y. Interleukin (IL)-23 receptor is a major susceptibility gene for Graves’ ophthalmopathy: the IL-23/T-helper 17 axis extends to thyroid autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1077–81. doi:10.1210/jc.2007-2190.

[25]      Oka A, Mabuchi T, Ikeda S, Terui T, Haida Y, Ozawa A, et al. IL12B and IL23R gene SNPs in Japanese psoriasis. Immunogenetics 2013;65:823–8. doi:10.1007/s00251-013-0721-x.

[26]      Chiricozzi A, Saraceno R, Chimenti MS, Guttman-Yassky E, Krueger JG. Role of IL-23 in the pathogenesis of psoriasis: a novel potential therapeutic target? Expert Opin Ther Targets 2014;18:513–25. doi:10.1517/14728222.2014.889686.

[27]      Hollis-Moffatt JE, Merriman ME, Rodger RA, Rowley KA, Chapman PT, Dalbeth N, et al. Evidence for association of an interleukin 23 receptor variant independent of the R381Q variant with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1340–4. doi:10.1136/ard.2008.090142.

[28]      Yalçin B, Atakan N, Dogan S. Association of interleukin-23 receptor gene polymorphism with Behçet disease. Clin Exp Dermatol 2014;39:881–7. doi:10.1111/ced.12400.

[29]      Dong H, Li Q, Zhang Y, Tan W, Jiang Z. IL23R gene confers susceptibility to ankylosing spondylitis concomitant with uveitis in a Han Chinese population. PLoS One 2013;8:e67505. doi:10.1371/journal.pone.0067505.

[30]      Liu Y, Yu J-T, Zhang W, Zong Y, Lu R-C, Zhou J, et al. Interleukin-23 receptor polymorphisms are associated with Alzheimer’s disease in Han Chinese. J Neuroimmunol 2014;271:43–8. doi:10.1016/j.jneuroim.2014.03.013.

[31]      Zhang M, Cai Z-R, Zhang B, Cai X, Li W, Guo Z, et al. Functional Polymorphisms in Interleukin-23 Receptor and Susceptibility to Coronary Artery Disease. DNA Cell Biol 2014;33:891–7. doi:10.1089/dna.2014.2573.

[32]      Hu D, Hu G, Zhu J, Shen Y, Kang H, Hong S. Association between polymorphisms of the IL-23R gene and allergic rhinitis in a Chinese Han population. PLoS One 2013;8:e63858. doi:10.1371/journal.pone.0063858.

[33]      Cocco C, Morandi F, Airoldi I. Interleukin-27 and interleukin-23 modulate human plasmacell functions. J Leukoc Biol 2011;89:729–34. doi:10.1189/jlb.1210660.

[34]      Cocco C, Canale S, Frasson C, Di Carlo E, Ognio E, Ribatti D, et al. Interleukin-23 acts as antitumor agent on childhood B-acute lymphoblastic leukemia cells. Blood 2010;116:3887–98. doi:10.1182/blood-2009-10-248245.

[35]      Chen J, Lu Y, Zhang H, Ding Y, Ren C, Hua Z, et al. A nonsynonymous polymorphism in IL23R gene is associated with risk of gastric cancer in a Chinese population. Mol Carcinog 2010;49:862–8. doi:10.1002/mc.20661.

[36]      Chu H, Cao W, Chen W, Pan S, Xiao Y, Liu Y, et al. Potentially functional polymorphisms in IL-23 receptor and risk of esophageal cancer in a Chinese population. Int J Cancer 2012;130:1093–7. doi:10.1002/ijc.26130.

[37]      Yao J, Liu L, Yang M. Interleukin-23 receptor genetic variants contribute to susceptibility of multiple cancers. Gene 2014;533:21–5. doi:10.1016/j.gene.2013.09.054.

[38]      Tang T, Xue H, Cui S, Gong Z, Fei Z, Cheng S, et al. Association of interleukin-23 receptor gene polymorphisms with risk of bladder cancer in Chinese. Fam Cancer 2014;13:619–23. doi:10.1007/s10689-014-9731-6.

[39]      Zhou S, Ruan Y, Yu H, Chen Y, Yao Y, Ma Y, et al. Functional IL-23R rs10889677 Genetic Polymorphism and Risk of Multiple Solid Tumors: a Meta-Analysis. PLoS One 2013;8:e80627. doi:10.1371/journal.pone.0080627.

[40]      Qian X, Cao S, Yang G, Pan Y, Yin C, Chen X, et al. Potentially functional polymorphism in IL-23 receptor and risk of acute myeloid leukemia in a Chinese population. PLoS One 2013;8:e55473. doi:10.1371/journal.pone.0055473.

[41]      Sarin R, Wu X, Abraham C. Inflammatory disease protective R381Q IL23 receptor polymorphism results in decreased primary CD4+ and CD8+ human T-cell functional responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:9560–5. doi:10.1073/pnas.1017854108.

[42]      Fotiadou C, Lazaridou E, Sotiriou E, Ioannides D. Targeting IL-23 in psoriasis: current perspectives. Psoriasis (Auckland, NZ) 2018;8:1–5. doi:10.2147/PTT.S98893.

[43]      Yu RY, Gallagher G. A Naturally Occurring, Soluble Antagonist of Human IL-23 Inhibits the Development and In Vitro Function of Human Th17 Cells. J Immunol 2010;185:7302–8. doi:10.4049/jimmunol.1002410.

[44]      Guo W, Luo C, Wang C, Zhu Y, Wang X, Gao X, et al. Protection against Th17 cells differentiation by an interleukin-23 receptor cytokine-binding homology region. PLoS One 2012;7:e45625. doi:10.1371/journal.pone.0045625.

[45]      Economides AN, Carpenter LR, Rudge JS, Wong V, Koehler-Stec EM, Hartnett C, et al. Cytokine traps: multi-component, high-affinity blockers of cytokine action. Nat Med 2003;9:47–52. doi:10.1038/nm811.

[46]      Imamura E, Taguchi K, Sasaki-Iwaoka H, Kubo S, Furukawa S, Morokata T. Anti-IL-23 receptor monoclonal antibody prevents CD4+ T cell-mediated colitis in association with decreased systemic Th1 and Th17 responses. Eur J Pharmacol 2018;824:163–9. doi:10.1016/j.ejphar.2018.01.045.

[47]      Ramamurthy V, Krystek SR, Bush A, Wei A, Emanuel SL, Das Gupta R, et al. Structures of adnectin/protein complexes reveal an expanded binding footprint. Structure 2012;20:259–69. doi:10.1016/j.str.2011.11.016.

[48]      Gayle S, Landrette S, Beeharry N, Conrad C, Hernandez M, Beckett P, et al. Identification of apilimod as a first-in-class PIKfyve kinase inhibitor for treatment of B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2017;129:1768–78. doi:10.1182/blood-2016-09-736892.

[49]      Wada Y, Cardinale I, Khatcherian A, Chu J, Kantor AB, Gottlieb AB, et al. Apilimod inhibits the production of IL-12 and IL-23 and reduces dendritic cell infiltration in psoriasis. PLoS One 2012;7:e35069. doi:10.1371/journal.pone.0035069.

[50]      Paine A, Ritchlin CT. Targeting the interleukin-23/17 axis in axial spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol 2016;28:359–67. doi:10.1097/BOR.0000000000000301.

[51]      Lubberts E. The IL-23–IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol 2015;11:415–29. doi:10.1038/nrrheum.2015.53.

[52]      Sano S, Kubo H, Morishima H, Goto R, Zheng R, Nakagawa H. Guselkumab, a human interleukin-23 monoclonal antibody in Japanese patients with generalized pustular psoriasis and erythrodermic psoriasis: Efficacy and safety analyses of a 52-week, phase 3, multicenter, open-label study. J Dermatol 2018;45:529–39. doi:10.1111/1346-8138.14294.

[53]      Martin F, Apetoh L, Ghiringhelli F. Controversies on the role of Th17 in cancer: a TGF-β-dependent immunosuppressive activity? Trends Mol Med 2012;18:742–9. doi:10.1016/j.molmed.2012.09.007.

[54]      Robinson D, Van Allen EM, Wu Y-M, Schultz N, Lonigro RJ, Mosquera J-M, et al. Integrative Clinical Genomics of Advanced Prostate Cancer. Cell 2015;161:1215–28. doi:10.1016/j.cell.2015.05.001.

[55]      Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, Hess DL, Kalhorn TF, Higano CS, et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008;68:4447–54. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0249.

[56]      Wang K, Ruan H, Xu T, Liu L, Liu D, Yang H, et al. Recent advances on the progressive mechanism and therapy in castration-resistant prostate cancer. Onco Targets Ther 2018;11:3167–78. doi:10.2147/OTT.S159777.

[57]      Носов ДА, Гладков ОА, Королева ИА, Матвеев ВБ, Митин Т. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака предстательной железы. 2017. doi:10.18027 / 2224–5057–2017–7–3s2–421–432.

[58]      Nagaraj S, Youn J-I, Gabrilovich DI. Reciprocal Relationship between Myeloid-Derived Suppressor Cells and T Cells. J Immunol 2013;191:17–23. doi:10.4049/jimmunol.1300654.

[59]      Garlick DS, Li J, Sansoucy B, Wang T, Griffith L, Fitzgerald T, et al. α(V)β(6) integrin expression is induced in the POET and Pten(pc-/-) mouse models of prostatic inflammation and prostatic adenocarcinoma. Am J Transl Res 2012;4:165–74.

[60]      Sciarra A, Gentilucci A, Salciccia S, Pierella F, Del Bianco F, Gentile V, et al. Prognostic value of inflammation in prostate cancer progression and response to therapeutic: a critical review. J Inflamm (Lond) 2016;13:35. doi:10.1186/s12950-016-0143-2.

[61]      Tsiatas M, Grivas P. Immunobiology and immunotherapy in genitourinary malignancies. Ann Transl Med 2016;4:270–270. doi:10.21037/atm.2016.06.29.

[62]      Chun JY, Nadiminty N, Dutt S, Lou W, Yang JC, Kung H-J, et al. Interleukin-6 regulates androgen synthesis in prostate cancer cells. Clin Cancer Res 2009;15:4815–22. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0640.

[63]      de Miguel F, Lee S, Onate SA, Gao AC. Stat3 enhances transactivation of steroid hormone receptors. Nucl Recept 2003;1:3. doi:10.1186/1478-1336-1-3.

[64]      Nadiminty N, Lou W, Sun M, Chen J, Yue J, Kung HJ, et al. Aberrant Activation of the Androgen Receptor by NF- B2/p52 in Prostate Cancer Cells. Cancer Res 2010;70:3309–19. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-3703.

[65]      Karkera J, Steiner H, Li W, Skradski V, Moser PL, Riethdorf S, et al. The anti-interleukin-6 antibody siltuximab down-regulates genes implicated in tumorigenesis in prostate cancer patients from a phase I study. Prostate 2011;71:1455–65. doi:10.1002/pros.21362.

[66]      Shariat SF, Semjonow A, Lilja H, Savage C, Vickers AJ, Bjartell A. Tumor markers in prostate cancer I: Blood-based markers. Acta Oncol (Madr) 2011;50:61–75. doi:10.3109/0284186X.2010.542174.

[67]      Shariat SF, Kattan MW, Traxel E, Andrews B, Zhu K, Wheeler TM, et al. Association of pre- and postoperative plasma levels of transforming growth factor beta(1) and interleukin 6 and its soluble receptor with prostate cancer progression. Clin Cancer Res 2004;10:1992–9.

[68]      Lee SO, Lou W, Nadiminty N, Lin X, Gao AC. Requirement for NF-κB in interleukin-4-induced androgen receptor activation in prostate cancer cells. Prostate 2005;64:160–7. doi:10.1002/pros.20218.

[69]      Waugh DJJ, Wilson C. The Interleukin-8 Pathway in Cancer. Clin Cancer Res 2008;14:6735–41. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4843.

[70]      Taichman RS, Cooper C, Keller ET, Pienta KJ, Taichman NS, McCauley LK. Use of the stromal cell-derived factor-1/CXCR4 pathway in prostate cancer metastasis to bone. Cancer Res 2002;62:1832–7.

[71]      Shen H, Schuster R, Lu B, Waltz SE, Lentsch AB. Critical and opposing roles of the chemokine receptors CXCR2 and CXCR3 in prostate tumor growth. Prostate 2006;66:1721–8. doi:10.1002/pros.20476.

[72]      Wang J, Lu Y, Wang J, Koch AE, Zhang J, Taichman RS. CXCR6 induces prostate cancer progression by the AKT/mammalian target of rapamycin signaling pathway. Cancer Res 2008;68:10367–76. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2780.

[73]      Wang J, Shiozawa Y, Wang J, Wang Y, Jung Y, Pienta KJ, et al. The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer. J Biol Chem 2008;283:4283–94. doi:10.1074/jbc.M707465200.

[74]      Singh RK, Lokeshwar BL. The IL-8-regulated chemokine receptor CXCR7 stimulates EGFR signaling to promote prostate cancer growth. Cancer Res 2011;71:3268–77. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2769.

[75]      Jamaspishvili T, Berman DM, Ross AE, Scher HI, De Marzo AM, Squire JA, et al. Clinical implications of PTEN loss in prostate cancer. Nat Rev Urol 2018;15:222–34. doi:10.1038/nrurol.2018.9.

[76]      Gangemi S, Minciullo P, Adamo B, Franchina T, Ricciardi GRR, Ferraro M, et al. Clinical significance of circulating interleukin-23 as a prognostic factor in breast cancer patients. J Cell Biochem 2012;113:2122–5. doi:10.1002/jcb.24083.

[77]      Grivennikov SI, Wang K, Mucida D, Stewart CA, Schnabl B, Jauch D, et al. Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature 2012;491:254–8. doi:10.1038/nature11465.

[78]      Teng MWL, Andrews DM, McLaughlin N, von Scheidt B, Ngiow SF, Moller A, et al. IL-23 suppresses innate immune response independently of IL-17A during carcinogenesis and metastasis. Proc Natl Acad Sci 2010;107:8328–33. doi:10.1073/pnas.1003251107.

[79]      Alhasani S, Ghaly Yousif N, Author C. Critical role of IL-23 signaling in prostatic cancer. AJBM 2013;1:4–6. doi:10.1002/cbin.10184.

[80]      Yousif NG, Alhasani S, Slimani H, Doug J, Mohammad BI, Machil S, et al. The role of IL-23 in regulating metastatic prostate cancer through STAT-3/ROR-gamma signaling. J Clin Oncol 2014;32:142–142. doi:10.1200/jco.2014.32.4_suppl.142.

[81]      Calcinotto A, Spataro C, Zagato E, Di Mitri D, Gil V, Crespo M, et al. IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer. Nature 2018;559:363–9. doi:10.1038/s41586-018-0266-0.

[82]      Ostrand-Rosenberg S, Fenselau C. Myeloid-Derived Suppressor Cells: Immune-Suppressive Cells That Impair Antitumor Immunity and Are Sculpted by Their Environment. J Immunol 2018;200:422–31. doi:10.4049/jimmunol.1701019.

[83]      Lopez-Bujanda Z, Drake CG. Myeloid-derived cells in prostate cancer progression: phenotype and prospective therapies. J Leukoc Biol 2017;102:393–406. doi:10.1189/jlb.5VMR1116-491RR.

[84]      Wang K, Karin M. The IL-23 to IL-17 cascade inflammation-related cancers. Clin Exp Rheumatol 2015;33:S87-90.

[85]      Wang L, Yi T, Kortylewski M, Pardoll DM, Zeng D, Yu H. IL-17 can promote tumor growth through an IL-6–Stat3 signaling pathway. J Exp Med 2009;206:1457–64. doi:10.1084/jem.20090207.

[86]      Laprevotte E, Cochaud S, du Manoir S, Lapierre M, Dejou C, Philippe M, et al. The IL-17B-IL-17 receptor B pathway promotes resistance to paclitaxel in breast tumors through activation of the ERK1/2 pathway. Oncotarget 2017;8:113360–72. doi:10.18632/oncotarget.23008.

[87]      Zhong W, Xu X, Zhu Z, Yang L, Du H, Xia Z, et al. Increased interleukin-17A levels promote rituximab resistance by suppressing p53 expression and predict an unfavorable prognosis in patients with diffuse large B cell lymphoma. Int J Oncol 2018. doi:10.3892/ijo.2018.4299.

[88]      Nguyen PM, Putoczki TL. Could the inhibition of IL-17 or IL-18 be a potential therapeutic opportunity for gastric cancer? Cytokine 2018. doi:10.1016/j.cyto.2018.01.008.

[89]      Joerger M, Finn SP, Cuffe S, Byrne AT, Gray SG. The IL-17-Th1/Th17 pathway: an attractive target for lung cancer therapy? Expert Opin Ther Targets 2016;20:1339–56. doi:10.1080/14728222.2016.1206891.

[90]      Yan J, Huang J. Innate γδT17 cells convert cancer-elicited inflammation into immunosuppression through myeloid-derived suppressor cells. Oncoimmunology 2014;3:e953423. doi:10.4161/21624011.2014.953423.

[91]      Liu L, Ge D, Ma L, Mei J, Liu S, Zhang Q, et al. Interleukin-17 and prostaglandin E2 are involved in formation of an M2 macrophage-dominant microenvironment in lung cancer. J Thorac Oncol 2012;7:1091–100. doi:10.1097/JTO.0b013e3182542752.

[92]      Lemos HP, Grespan R, Vieira SM, Cunha TM, Verri WA, Fernandes KSS, et al. Prostaglandin mediates IL-23/IL-17-induced neutrophil migration in inflammation by inhibiting IL-12 and IFNgamma production. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5954–9. doi:10.1073/pnas.0812782106.

[93]      Qian X, Gu L, Ning H, Zhang Y, Hsueh EC, Fu M, et al. Increased Th17 cells in the tumor microenvironment is mediated by IL-23 via tumor-secreted prostaglandin E2. J Immunol 2013;190:5894–902. doi:10.4049/jimmunol.1203141.

[94]      Nam J-S, Terabe M, Kang M-J, Chae H, Voong N, Yang Y-A, et al. Transforming growth factor beta subverts the immune system into directly promoting tumor growth through interleukin-17. Cancer Res 2008;68:3915–23. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0206.

[95]      Guan X, Liu Z, Zhang J, Jin X. Myeloid-derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma is correlated with CCL2, IL-17 and IL-18 expression in blood and tumors. Adv Clin Exp Med 2018. doi:10.17219/acem/70065.

[96]      Novitskiy S V, Pickup MW, Gorska AE, Owens P, Chytil A, Aakre M, et al. TGF-β receptor II loss promotes mammary carcinoma progression by Th17 dependent mechanisms. Cancer Discov 2011;1:430–41. doi:10.1158/2159-8290.CD-11-0100.

[97]      Wu P, Wu D, Ni C, Ye J, Chen W, Hu G, et al. γδT17 Cells Promote the Accumulation and Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Human Colorectal Cancer. Immunity 2014;40:785–800. doi:10.1016/j.immuni.2014.03.013.

[98]      Patil RS, Bhat SA, Dar AA, Chiplunkar S V. The Jekyll and Hyde story of IL17-Producing γδT Cells. Front Immunol 2015;6:37. doi:10.3389/fimmu.2015.00037.

[99]      Chehimi M, Vidal H, Eljaafari A. Pathogenic Role of IL-17-Producing Immune Cells in Obesity, and Related Inflammatory Diseases. J Clin Med 2017;6:68. doi:10.3390/jcm6070068.

[100]    Muranski P, Boni A, Antony PA, Cassard L, Irvine KR, Kaiser A, et al. Tumor-specific Th17-polarized cells eradicate large established melanoma. Blood 2008;112:362–73. doi:10.1182/blood-2007-11-120998.

[101]    Benchetrit F, Ciree A, Vives V, Warnier G, Gey A, Sautès-Fridman C, et al. Interleukin-17 inhibits tumor cell growth by means of a T-cell-dependent mechanism. Blood 2002;99:2114–21.

[102]    Haudenschild D, Moseley T, Rose L, Reddi AH. Soluble and transmembrane isoforms of novel interleukin-17 receptor-like protein by RNA splicing and expression in prostate cancer. J Biol Chem 2002;277:4309–16. doi:10.1074/jbc.M109372200.

[103]    Eiro N, Fernandez-Gomez J, Sacristán R, Fernandez-Garcia B, Lobo B, Gonzalez-Suarez J, et al. Stromal factors involved in human prostate cancer development, progression and castration resistance. J Cancer Res Clin Oncol 2017;143:351–9. doi:10.1007/s00432-016-2284-3.

[104]    Tindall T. Prostate Cancer: Biochemistry, Molecular Biology and Genetics. Springer Science & Business Media; 2013.

[105]    Jameson L, Fauci A, Kasper D. Harrison’s Principles and Practice of Internal Medicine 19th Edition. McGraw Hill Professional; 2017.

[106]    You Z, Ge D, Liu S, Zhang Q, Borowsky AD, Melamed J. Interleukin-17 Induces Expression of Chemokines and Cytokines in Prostatic Epithelial Cells but Does Not Stimulate Cell Growth In Vitro. Int J Med Biol Front 2012;18:629–44.

[107]    Zhang Q, Liu S, Zhang Q, Xiong Z, Wang AR, Myers L, et al. Interleukin-17 promotes development of castration-resistant prostate cancer potentially through creating an immunotolerant and pro-angiogenic tumor microenvironment. Prostate 2014;74:869–79. doi:10.1002/pros.22805.

[108]    Zhang Q, Liu S, Ge D, Zhang Q, Xue Y, Xiong Z, et al. Interleukin-17 Promotes Formation and Growth of Prostate Adenocarcinoma in Mouse Models. Cancer Res 2012;72:2589–99. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3795.

[109]    Derhovanessian E, Adams V, Hähnel K, Groeger A, Pandha H, Ward S, et al. Pretreatment frequency of circulating IL-17+ CD4+ T-cells, but not Tregs, correlates with clinical response to whole-cell vaccination in prostate cancer patients. Int J Cancer 2009;125:1372–9. doi:10.1002/ijc.24497.

[110]    He D, Li H, Yusuf N, Elmets CA, Li J, Mountz JD, et al. IL-17 promotes tumor development through the induction of tumor promoting microenvironments at tumor sites and myeloid-derived suppressor cells. J Immunol 2010;184:2281–8. doi:10.4049/jimmunol.0902574.

[111]    Zhang Q, Liu S, Ge D, Cunningham DM, Huang F, Ma L, et al. Targeting Th17-IL-17 Pathway in Prevention of Micro-Invasive Prostate Cancer in a Mouse Model. Prostate 2017;77:888–99. doi:10.1002/pros.23343.

[112]    Cunningham D, Zhang Q, Liu S, Parajuli KR, Nie Q, Ma L, et al. Interleukin-17 promotes metastasis in an immunocompetent orthotopic mouse model of prostate cancer. Am J Clin Exp Urol 2018;6:114–22.

[113]    Sfanos KS, Bruno TC, Maris CH, Xu L, Thoburn CJ, DeMarzo AM, et al. Phenotypic analysis of prostate-infiltrating lymphocytes reveals TH17 and Treg skewing. Clin Cancer Res 2008;14:3254–61. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-5164.

[114]    Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. Phenotype, distribution, generation, and functional and clinical relevance of Th17 cells in the human tumor environments. Blood 2009;114:1141–9. doi:10.1182/blood-2009-03-208249.

[115]    Steiner GE, Newman ME, Paikl D, Stix U, Memaran-Dagda N, Lee C, et al. Expression and function of pro-inflammatory interleukin IL-17 and IL-17 receptor in normal, benign hyperplastic, and malignant prostate. Prostate 2003;56:171–82. doi:10.1002/pros.10238.

[116]    Vykhovanets E V, Maclennan GT, Vykhovanets O V, Gupta S. IL-17 Expression by macrophages is associated with proliferative inflammatory atrophy lesions in prostate cancer patients. Int J Clin Exp Pathol 2011;4:552–65.

[117]    Tamassia N, Arruda-Silva F, Calzetti F, Lonardi S, Gasperini S, Gardiman E, et al. A Reappraisal on the Potential Ability of Human Neutrophils to Express and Produce IL-17 Family Members In Vitro: Failure to Reproducibly Detect It. Front Immunol 2018;9:795. doi:10.3389/fimmu.2018.00795.

[118]    Downs-Canner S, Berkey S, Delgoffe GM, Edwards RP, Curiel T, Odunsi K, et al. Suppressive IL-17A+Foxp3+ and ex-Th17 IL-17AnegFoxp3+ Treg cells are a source of tumour-associated Treg cells. Nat Commun 2017;8:14649. doi:10.1038/ncomms14649.

[119]    Blauvelt A, Lebwohl MG, Bissonnette R. IL-23/IL-17A Dysfunction Phenotypes Inform Possible Clinical Effects from Anti-IL-17A Therapies. J Invest Dermatol 2015;135:1946–53. doi:10.1038/jid.2015.144.

[120]    Crawford ED. Epidemiology of prostate cancer. Urology 2003;62:3–12.

[121]    Crawford ED. Understanding the Epidemiology, Natural History, and Key Pathways Involved in Prostate Cancer. Urology 2009;73:S4–10. doi:10.1016/j.urology.2009.03.001.

[122]    Rajan P, Sooriakumaran P, Nyberg T, Akre O, Carlsson S, Egevad L, et al. Effect of Comorbidity on Prostate Cancer–Specific Mortality: A Prospective Observational Study. J Clin Oncol 2017;35:3566–74. doi:10.1200/JCO.2016.70.7794.

[123]    Matthes KL, Limam M, Pestoni G, Held L, Korol D, Rohrmann S. Impact of comorbidities at diagnosis on prostate cancer treatment and survival. J Cancer Res Clin Oncol 2018;144:707–15. doi:10.1007/s00432-018-2596-6.

[124]    Bronte V, Brandau S, Chen S-H, Colombo MP, Frey AB, Greten TF, et al. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat Commun 2016;7:12150. doi:10.1038/ncomms12150.

[125]    Tse BWC, Scott KF, Russell PJ. Paradoxical roles of tumour necrosis factor-alpha in prostate cancer biology. Prostate Cancer 2012;2012:128965. doi:10.1155/2012/128965.