Пробиотики: если они не помогают, они не причиняют вреда. В самом деле?
Пробиотики: если они не помогают, они не причиняют вреда. В самом деле?
Автоперевод статьи: Probiotics: If It Does Not Help It Does Not Do Any Harm. Really? Microorganisms. 2019 Apr; 7(4): 104.
Аннотация
Пробиотики по определению должны оказывать благотворное влияние на здоровье человека, и их потребление значительно возросло за последние десятилетия. Параллельно количество публикуемых материалов и претензий на их полезную эффективность постоянно росли. В последнее время многочисленные системные обзоры, мета-анализы и мнения экспертов выражали критику в отношении их заявленных эффектов и безопасности. В настоящем обзоре описывается темная сторона пробиотиков с точки зрения проблематичного дизайна исследования, неполной отчетности, отсутствия прозрачности и заниженной безопасности. Подчеркнуты потенциальные вирулентные факторы и способ действия в просвете кишечника, рискуя физиологическим равновесием микробиома. Наконец, регулирующие темы обсуждаются для облегчения разнородных руководящих принципов, применяемых во всем мире. Сдвиг в научном мире к лучшему пониманию микробиома человека до потребления пробиотического груза высоко поддерживается. Есть надежда, что более глубокие знания расширят пробиотический репертуар, подтвердят эффективность или безопасность, установят их эффективность и подтвердят их полезные эффекты.
1. Введение
В течение длительного времени и, главным образом, в последние десятилетия, научное, медицинское, промышленное и потребительское сообщества начали распутывать «суперорганизм» или «второй мозг», представленный прокариотами, живущими в просвете кишечника человека [ 1 , 2 , 3 ]. Кишечный микробиом является ключевым игроком в кишечных эко-событиях, модуляции, гомеостазе и функции, систематически диспергируясь для воздействия на здоровье человека [ 4 , 5 ]. Несмотря на бактериальную часть в микробиоме, он также содержит вирусы, археи, грибы и простейшие, достигая примерно 10 14клетки, равные количеству клеток человеческого организма и превосходящие численность человеческих генов в 100 раз. Что касается эволюционного аспекта, микроорганизмы населяли наш земной шар 3,8 миллиарда лет назад, намного раньше, чем род Homo, появившийся в Африке 2,5 миллиона лет назад [ 6 ]. Таким образом, у микробов было гораздо больше времени на то, чтобы приспособиться и приспособиться, разработав механизмы выживания, позволяющие им преодолевать даже экстремальные условия. [ 7 , 8 ]. Примечательно, что состав и разнообразие физиологической микробиоты кишечника человека, начиная с младенческого возраста, уравновешены, демонстрируя удивительную устойчивость к различным возмущениям, таким образом сохраняя его в кишечном отделе на благо обоих царств [ 9 ].
Ситуация совершенно иная с гораздо более поздним эволюционным введением пробиотиков, наиболее вероятно в период неолита периода каменного века, почти 10000 лет назад [ 10 , 11 ]. Луи Пастера и Э. Метникова следует признать за дальнейшее определение пробиотиков по отношению к их фактическому определению «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина». С тех пор многочисленные публикации расширили полезные аспекты потребления пробиотиков на болезни, состояния, настроение, поведение и поведение человека [ 12 , 13 , 14 , 15 , 16]. Просто приведу недавний пример: «Наиболее убедительные доказательства в пользу пробиотиков лежат в профилактике или лечении пяти расстройств: некротического энтероколита, острой инфекционной диареи, острых инфекций дыхательных путей, диареи, связанной с антибиотиками, и детской колики» [ 15 ]. В репертуаре наиболее потребляемых пробиотиков содержатся бактерии, вырабатывающие молочную кислоту, в основном лактобациллы, бифидобактерии, лактококки и стрептококки . Дрожжи, бациллы и некоторые непатогенные штаммы кишечной палочки используются реже. Употребляемые в пищу и питательные вещества, используемые в промышленности пробиотики и закваски, в течение многих лет считались безопасными, но в последнее время наблюдается изменение тенденции.
В настоящем обзоре будут обобщены сомнительные или необоснованные преимущества пробиотиков в метаанализе, выделены их негативные побочные эффекты, побочные эффекты, а также расширены их потенциальные вредные возможности, механизмы и потенциальные опасности для здоровья человека.
1.1. Рынок пробиотиков стремительно развивается
Согласно нескольким сообщениям, пробиотики использовались непреднамеренно почти 10 000 лет назад, но распространялись в виде кисломолочных продуктов в предыдущие века, главным образом в Европе, где в балканских регионах продолжительность жизни и здоровая жизнь были связаны с их ферментированным йогуртом. Их применение в пище расширилось раньше и в большем масштабе по сравнению с продажами в пакетиках, капсулах или других фармацевтических препаратах [ 17 ]. Кажется, что эта тенденция меняется, поскольку прямое личное потребление резко возрастает вместе с принятием мер по самообслуживанию, интегративной медицины, социальных предприятий и агрессивной медийной рекламы [ 18 , 19 ]. Фактически, по мнению аналитиков мирового рынка, к 2024 году объем глобального рынка пробиотиков, по прогнозам, превысит 3 миллиарда долларов США [20 ]. Размер рынка для штаммов лактобацилл был оценен в 1,2 миллиарда долларов США в 2017 году, в то время как прогноз размера рынка Bifidobacterium увеличится почти на 6% до 2024 года, а размер рынка штаммов Bacillus может превысить 180 миллионов долларов США к 2024 году [ 21 ]. По данным дискуссионной группы на совещании Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков в 2017 году, оценка создания и продажи продукта в ближайшие пять лет достигнет 50 миллиардов долларов США [ 19 ].
1.2. Пробиотик: медицинское и немедицинское использование
Медицинские и немедицинские показания к употреблению без рецепта пробиотиков постоянно растут. В таблице 1 приведены некоторые из этих приложений.
Таблица 1. Медицинские и немедицинские показания к употреблению пробиотиков.
| Медицинские применения 1 | Медицинские применения 2 | Функциональные приложения |
|---|---|---|
| Непереносимость лактозы [ 20 , 22 , 23 ] | Хроническая почечная недостаточность [ 22 , 24 ] | Функциональные пищеварительные жалобы [ 22 ] |
| Гиперлипидемия [ 18 , 22 ] | ВИЧ-инфекция [ 25 ] | Изменения настроения и поведения [ 26 ] |
| Нефролитиаз (оксалатные камни) [ 27 ] | Цирроз, энцефалопатия печени, НАЖБП [ 15 , 23 ] | Улучшение памяти [ 28 ] |
| Воспалительное заболевание кишечника [ 22 , 23 , 24 ] | Пересадка органов [ 23 ] | Тревога, усталость, слабость, боли в теле или локализованные, тошнота [ 26 , 29 ] |
| Синдром раздраженного кишечника [ 13 , 22 , 23 , 30 ] | Метаболические заболевания [ 12 , 22 ] | Изменения запора / жидкого стула [ 22 ] |
| Экзема, аллергический ринит, астма [ 12 , 22 , 24 , 30 ] | Запор [ 22 ] | Дневной уход за здоровьем [ 24 ] |
| Инфекционная диарея [ 22 , 23 , 24 , 30 ] | Пародонтит [ 22 ] | Рабочие места здоровья [ 24 ] |
| Инфекции дыхательных путей [ 12 , 22 , 24 ] | Депрессия [ 26 ] | Благополучие [ 17 , 24 ] |
| Диарея путешественников [ 22 , 23 , 24 ] | Пребывание в отделении интенсивной терапии [ 31 ] | Антистресс [ 29 ] |
| Некротический энтероколит [ 13 , 24 ] | Недоношенность [ 32 ] | Увеличение продолжительности жизни [ 33 ] |
| Поучит [ 34 ] | Детская колика [ 13 , 15 ] | Улучшить сексуальность [ 35 ] |
| Helicobacter pylori [ 22 , 30 ] | Аутоиммунные заболевания [ 13 , 22 , 23 , 24 , 30 ] | Нарушение «кишечной целостности» [ 22 , 24 ] |
| Неврологические расстройства [ 21 ] | Муковисцидоз, панкреатит [ 23 , 30 ] | |
| Избыточный вес и ожирение [ 18 , 21 ] | Этанол-индуцированные заболевания печени [ 23 ] | |
| Различные виды рака [ 22 , 23 , 30 ] | Бактериальный рост тонкой кишки [ 22 ] | |
| Во время или после антибиотикотерапии [ 22 ] | Улучшение перорального введения вакцины [ 30 ] | |
| Колит, вызванный Clostridium difficile [ 22 , 23 , 30 ] | Ишемическая болезнь сердца [ 18 , 22 ] | |
| Респираторные / мочевыводящие пути, ротавирусные инфекции [ 22 , 23 , 24 ] | Гипертония [ 36 ] | |
| Вагиноз [ 24 , 30 ] | Нейропсихиатрические / дегенеративные заболевания [ 37 , 38 ] | |
| Кариес зубов [ 22 , 23 , 24 , 30 ] | Усиление роста [ 22 , 24 , 39 ] | |
| Диабет 2 типа [ 23 ] | Повышение веса [ 22 , 24 , 39 ] |
1.3. Может ли прием пробиотика изменить состав микробиотика и восстановить эубиоз?
Целостный кишечный компартмент с его активным просветным органом, представленным обильной прокариотической флорой, создает многофункциональные защитные механизмы, предотвращая патогенные захватчики, удерживая микробиом в страхе [ 5 , 8 , 9]. Однако при неудаче или трансформации в дисбиом развиваются хронические патологические состояния, приводящие к аллергическим, воспалительным, раковым и аутоиммунным заболеваниям. Дилемма курицы и курицы остается загадкой, и проблема ассоциации / причинности еще далеко не решена. Несмотря на это, пробиотики восстанавливают нормальный, защитный микробиом и «уравновешивают» флору человеческого организма. Возникает вопрос, могут ли пробиотики модифицировать дисбиоз и обратить процесс вспять. Согласно многим недавним научным наблюдениям, способы, на которые кишечная микробиота / дисбиота находится под влиянием «хороших бактерий» или пробиотика, до сих пор неизвестны, и кажется, что потребление пробиотиков не оказывает существенного влияния на состав кишечной флоры [ 39 , 40 , 41 ,42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 ]. Интересно, что пробиотики поражают верхнюю тонкую кишку больше, чем толстую кишку [ 41 , 45 ]. Два основных аспекта вытекают из недавних исследований: 1. Эффекты зависят от индивидуального состава и структуры микробиома, в том числе от личной медицины [ 40 , 42 , 43 , 45 ]; 2. Воздействие пробиотиков гораздо больше связано с функциональными аспектами, восхваляя мобилом, бактериальные составляющие, метаболизм, а также протеиномные эффекты [ 40 , 41, 42 , 43 , 44 , 45 , 46 ]. После установления стадии клинического использования пробиотиков и их последствий ниже приводится клинический пример пробиотиков и аутоиммунных отношений.
1.4. Пробиотики как дополнительная терапия при аутоиммунных заболеваниях
Этиология, патомеханизмы, инициация, поддержание, прогрессирование и модуляция аутоиммуногенеза постоянно развиваются. С другой стороны, еще не понятно, почему 5–8% населения страдают от аутоиммунных заболеваний. Для аутоиммунитета были предложены четыре механизма: молекулярная мимикрия, модификация аутоантигена, активация наблюдателя и модуляция иммунной реактивности [ 49]. Место широкого «обнажения» и, более конкретно, аутоиммунных расстройств, связанных с дисбиозом, далеко не выяснено. Следует отметить, что связь измененного состава и разнообразия в кишечном микробном царстве с четырьмя перечисленными выше патогенными механизмами до сих пор недостаточно изучена. Несмотря на отсутствие научных знаний о дисбиотике, пациенты и лечебные группы пытаются продвинуть дополнительные терапевтические методы в направлении восстановления измененного микробиома. Применение фекальной трансплантации, пребиотиков и пробиотиков постоянно расширяется. Множественные аутоиммунные состояния лечатся пробиотиками, включая системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит, целиакию и болезни Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, синдром Шегрена, системный склероз,13 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 ]. На многих местных и международных научных конференциях представлено исследование пробиотиков в качестве дополнения к дополнительной терапии. Более того, главный аргумент в пользу этого таков: «Если это не помогает, оно не приносит никакого вреда».
Целью настоящего обзора является протест против этой повторяющейся декларации и обоснование противоположности ее двойных сообщений: 1. Согласно многочисленным недавним метаанализам, клинические преимущества пробиотиков сомнительны или дисквалифицированы. 2. Пробиотики могут представлять троянского коня, который работает против здоровья человека.
2. Темная сторона пробиотиков
Микробы обладают расширенным арсеналом враждебных факторов, способных подавлять или разрушать жизненно важные эукариотические механизмы-хозяева в своих интересах. Пробиотики являются неотъемлемой частью прокариотического царства с эволюционно консервативными системами самосохранения в условиях ex vivo и in vivo; прежде всего, в основном в перенаселенной, чрезвычайно конкурентоспособной, суровой экологической нише человеческого кишечника. Проглатывание пробиотических бактерий или продуктов создает борьбу за выживание между хорошо известным обитателем микробиома. Микробиом в кишечнике с новыми пробиотиками.
В дополнение к клинически описанным многочисленным побочным эффектам в литературе, пробиотики могут экспрессировать и осуществлять несколько патогенных вирулентно-потенциальных путей, что влияет на целостность здоровья человека. Ниже подробно описаны несколько таких патомеханических направлений.
2.1. Горизонтальный перенос генов (HGT)
HGT — боковое движение подвижных генетических элементов между одноклеточными или многоклеточными организмами. Он позволяет переносить гены даже между отдаленными видами, опосредуемыми обычно трансформацией, трансдукцией, конъюгатным переносом или специфическими агентами переноса генов [ 63 ]. Тема HGT в кишечнике человека и переноса вирулентных генов в эндогенный микробиом недавно была обобщена [ 8 ]. Желудочно-кишечный тракт человека является идеальной средой и представляет собой горячую точку для ХГТ [ 8 ]. Поскольку пробиотики широко используются в промышленности по переработке пищевых продуктов и ферментированных продуктов, а также в качестве встречных добавок, возникает вопрос, могут ли они доставлять враждебные генетические элементы в микробиом?
Скрининг литературы, многочисленные публикации описывают существование и перенос враждебных мобильных генетических элементов в пробиотики и из них [ 8 ]. Взяв, к примеру, наиболее изученные, устойчивые к антибиотикам гены, были обнаружены в различных пищевых добавках [ 64 ]. Проблема настолько широко распространена, что требует принятия мер по оценке риска в этих пищевых добавках [ 65 ]. Более того, вирулентные подвижные генетические элементы вызывают беспокойство при переносе HGT из пробиотиков в кишечные комменсальные сообщества [ 66 ]. Более конкретно, HGT между пробиотическими штаммами сообщалось для Lactobacillus paracasei [ 67 ], Lactobacillus rhamnosus [68 ], Lactobacillus reuteri [ 69 , 70 , 71 ], Lactobacillus gasseri [ 72 ], Lactobacillus plantarum [ 71 ], среди других пробиотиков. Как правило, предполагают поток генов устойчивых к антибиотикам генов, от грамположительных кокков до грамотрицательных микробов [ 73 ], включая многочисленные антибиотики [ 74 ]. Даже если прием пробиотиков не влияет на микробный состав кала [ 48 ], HGT между употребляемым пробиотиком и эндогенными обитателями существует [ 75].]. Совокупный риск пробиотического эффекта обоюдоострого меча при латеральном генетическом переносе вирулентных элементов представляет собой непрекращающуюся загадку [ 76 ].
Особый комплимент следует дать Rosander et al. [ 77 ], который написал редкую публикацию об удалении плазмиды, несущей ген устойчивости к антибиотикам, из Lactobacillus reuteri ATCC 55730, о которой обычно не сообщают в исследованиях пробиотиков. Однако перенос генов антибиотиков является лишь одним аспектом вирулентных генов и был взят только в качестве примера. Желатиназная и гемолитическая активность, а также некоторые ферменты, такие как пептидазы, кислотная фосфатаза, фосфогидролазы, α + β-галактозидазы и N- ацетил-β-глюкозаминидаза, были обнаружены у молочнокислых бактерий водного происхождения, предназначенных для использования в качестве пробиотиков в аквакультуре [ 78]. Совсем недавно было обнаружено, что микробная трансглутаминаза, интенсивно потребляемая добавка, используемая промышленными переработанными пищевыми продуктами и прокариотический фактор выживания, обладает вирулентными факторами, одним из которых является анти-фагоцитарный препарат [ 79 , 80 ]. Интересно, что пробиотики также секретируют фермент, который был описан как новый потенциальный фактор окружающей среды при индукции целиакии [ 81 , 82 , 83 , 84 , 85 ]. Микробная трансглутаминаза может рассматриваться как секретируемый токсин [ 86 ], обладающий функциональными возможностями даже у патогенных микробов [ 87 , 88 , 89 , 90]. Комплекс с глиадином, когда микробная трансглутаминаза сшивает глиадин, комплекс является иммуногенным у пациентов с глютеновой болезнью [ 84 ], и было описано множество вредных воздействий на здоровье человека [ 91 ]. Наконец, латеральный перенос генов может влиять на репертуар голобионтов в кишечных нишах, в результате чего внешние прокариоты, включая пробиотики, могут влиять на генетическую стабильность и эволюционно консервативные процессы, угрожая здоровью человека [ 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 ].
2.2. Бактериофаги пробиотиков переносят мобильные вирулентные гены
Успех и эффективность пробиотиков зависит от многочисленных факторов, которые можно разделить на микробиотически-экзогенные, эндогенно-хозяинные и люминально-экологические [ 100 ]. Одним из просветных факторов являются бактериофаги. Это бактериально-инфекционные мелкие вирусы, которые лизируют микробы. Желудочно-кишечный тракт несет в себе широкий спектр вирусов, называемых виромой, и фагом составляет большую часть этого вирома [ 101]. Подсчитано, что более 30 миллиардов бактериофагов трансцитозируют эпителиальные слои человека каждый день. Они играют ключевую роль в формировании таксономического и функционального состава микробиома. Кишечные профаги служат мобильным хранилищем генетических элементов и передаются через наш микробиом, таким образом влияя на соотношение микробиота / дисбиота или симбионты / патбионты, здоровье и болезни [ 101 , 102 ]. Вирулентность кишечных фагеом контролируется соседними микробами, грибами и гельминтами, создавая таким образом просветные взаимоотношения между царствами [ 103 , 104 ].
Их можно рассматривать как патогенные микроорганизмы человека, которые прямо или косвенно взаимодействуют с прокариотическими, пробиотическими, а также эукариотическими клетками, в том числе участвуют в неправильном сворачивании белков, несущих прионоподобные домены [ 102 , 105 ]. Пробиотики являются прокариотическими и, как таковые, находятся под влиянием бактериофагов [ 100 , 101 , 102 , 103 , 104 , 105 ], многие из пробиотических штаммов, орально потребляемых или используемых в пищевой промышленности, имеют свои специфические фаги. Более широкий взгляд откроет глобальное распределение бактериофагов в окружающей среде, несущих их враждебный генетический груз, в большинство биомов окружающей среды, где обитают бактерии [ 106 ,107 ]. На очистных сооружениях сточных вод, пробах фекалий человека, пищевых и медицинских изолятах, молочных ферментациях, сельском хозяйстве и даже в воздухе вирулентные гены были обнаружены совсем недавно в многолюдном столичном городском воздухе [ 108 , 109 , 110 , 111 , 112 , 113 ]. , Скрининг бактериофагов обычно используемых пробиотиков, Lactobacillus paracasei или gasseri [ 67 , 72 , 114 , 115 ], Lactococcus lactic [ 116 , 117 , 118 ,119 , 120 , 121 ] и многие другие, как было установлено, имеют тесный контакт со специфическими фагами.
Пробиотические бактериофаги являются потенциальным носителем враждебных генов, которые путем трансфекции клеток прокариот или эукариот могут распространять генетический материал. Наконец, кажется, что некоторые бактериофаги содержат гены вирулентной трансглутаминазы, что обеспечивает дополнительную транглутаминазную активность в просвете кишечника [ 86 , 90 ], в дополнение к микробиому, археальному, пробиотическому и промышленно добавленному [ 8 , 82 , 83 , 84 , 85 , 91]. Наконец, эволюция новой трансглутаминазоподобной пептидазы из эукариотических цилиарных компартментов была прослежена до прокариотических трансглутаминазоподобных пептидаз, таким образом, расшифровывая ключевые эволюционные события в ходе появления эукариот у прокариот [ 122 ].
2,3. Обработанная пища и пробиотик Mobilome
Пробиотики широко используются в перерабатывающей пищевой промышленности, охватывающей не только кисломолочные продукты, но и в более широком промышленном применении, включая медицинскую, диагностическую, фармакологическую и биотехнологическую промышленность [ 123 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128]. Для многих промышленных применений, в том числе для закваски молочной закваски, они приобрели статус GRAS (обычно рассматриваемый как безопасный), который был определен до того, как были подняты последние проблемы безопасности, такие как перевозка вирулентных подвижных генетических элементов. Примечательно, что генетические переносы у бактерий более склонны происходить в людных средах, таких как желудочно-кишечный тракт человека, не исключая резервуары для пищи, манипуляции и продукты. В течение многих лет пробиотики интенсивно используются для манипуляций с пищевыми продуктами и их производства. Многие из них используются в ферментированных продуктах, таких как молочные продукты, сыр, ферментированная колбаса, ферментированные овощи, ферментированные соевые продукты и ферментированные зерновые продукты [ 129]. Весьма логично, что одной из проблем их массового использования является латеральный обмен враждебных генов, находящихся между ними, или с физиологическим микробиомом, с дисбиотой или даже с клетками человека, как обобщено здесь [ 8 ]. Получение / потеря генов внутри или между различными микробами и пробиотическими штаммами были широко описаны по всей пищевой цепи, будь то молочные, мясные или овощные продукты и даже в готовых к употреблению продуктах [ 121 , 130 , 131 , 132 , 133 , 134 ]. HGT устойчивости к антибиотикам является широким и сообщалось для широкого спектра пробиотиков, включая Lactobacillus rhamnosus , Lactobacillus gasseri ,Lactobacillus paracasei , Lactobacillus reuteri , Lactobacillus plantarum и многие другие [ 8 ]. В дополнение к генам, устойчивым к антибиотикам, наиболее широко исследованным, многочисленные дополнительные вирулентные гены переносятся микробным геномом пробиотиков. Микробная трансглутаминаза, упомянутая выше, является только одной из них [ 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 ].
2,4. d- лактат, метаболический ацидоз и головная боль
Употребление пробиотиков связано с D-молочной академией и ацидозом у взрослых и детей раннего возраста по пробиотсодержащим смесям [ 41 , 135 , 136 , 137 , 138 , 139 ]. Виды Lactobacillus и Bifidobacterium являются наиболее используемыми бактериями в пробиотических составах, и они продуцируют d- лактат [ 139 , 140 , 141 , 142 ], и было предложено избегать их потребления при d -лактическом ацидозе [ 139 ]. Интригующе, д-лактический ацидоз и другие этиологии ацидоза связаны с нейрокогнитивными симптомами, неврологическими нарушениями и синдромом хронической усталости [ 137 , 143 , 144 ], включая помутнение мозга [ 41 , 139 ]. Синдром тумана головного мозга, на самом деле, имеет несколько этиологий, одной из которых является синдром короткой кишки, связанный с D-лактоацидозом [ 41 , 139 , 144 , 145 ]. Несмотря на критический взгляд на связь с приемом пробиотиков [ 146 , 147], прекращение приема антибиотиков и устранение симптомов при лечении антибиотиками усиливают причинно-следственную связь [ 41 , 139 ].
2.5. Кишечный бактериальный разраст, газ и вздутие живота
Этот параграф относится к вышеприведенному абзацу и может объяснить патофизиологию ацидоза и помутнения мозга, описанных выше. Рао и соавт. описали новый синдром, связывающий постпрандиальную расплывчатость головного мозга, газы и вздутие живота с бактериальным разрастанием тонкой кишки и пробиотическим d -лактическим ацидозом [ 41 , 139 ]. Дополнительные жалобы были усталость, слабость, дезориентация и беспокойство. Авторы выдвигают гипотезу, что пробиотические ферментированные углеводы в проксимальном отделе тонкой кишки вызывают чрезмерный рост кишечных бактерий, что приводит к выработке d- молочной кислоты, увеличению выхода газа и вздутию живота. д-лактический ацидоз является виновником тумана мозга. Они предположили, что этот уникальный объект является дополнительным побочным эффектом потребления пробиотиков.
2.6. Дополнительные клинические пробиотические побочные эффекты
Медицинская литература предостерегает от употребления пробиотиков при врожденных или приобретенных нарушениях иммунитета, аномалиях сердца, химио- и радиотерапии, хирургическом животе, ВИЧ-инфицированном, в критическом состоянии, после трансплантации органов, после операции, центральных венозных катетерах, аутоиммунных заболеваниях на иммунных супрессия, беременность, нейтропения, критически больные пациенты, включая диарею, связанную с антибиотиками, активный язвенный колит и возможность транслокации пробиотика через стенку кишечника [ 74 , 148 , 149 ]. Хотя это не является основной целью настоящего обзора, чтобы завершить тему, в Таблице 2 обобщены сообщения о токсических, непреднамеренных, побочных эффектах после использования пробиотиков.
Таблица 2. Резюме сообщений о токсических, непреднамеренных, побочных эффектах после употребления пробиотиков.
| Инфекционный / желудочно-кишечный тракт | аллергический | генетический | Патолого-Toxogenicity |
|---|---|---|---|
| Бактериемия [ 41 , 74 , 150 ] | Ринит [ 149 ] | Передача вирулентных факторов: | Улучшенная адгезия и агрегация белка [ 74 , 149 ] |
| Сепсис [ 41 , 74 ] | Хрипящий бронхит [ 151 ] | Устойчивость к антибиотикам [ 74 , 149 , 152 , 153 , 154 ] | Муколиз / гемолиз [ 74 , 149 ] |
| Фунгемия [ 41 , 155 ] | Сыпь [ 149 ] | Гемолизин [ 149 , 152 ] | Гидролиз желчных солей [ 74 ] |
| Эндокардит, менингит, эндометрит, перитонит, пневмония [ 150 , 156 , 157 ] | Желатиназа [ 149 ] | Разрушение ДНК и протеолиз [ 149 ] | |
| Абсцесс печени [ 150 ] | метаболический | ДНКаза [ 149 ] | Сопротивление врожденной обороне [ 52 , 149 ] |
| Диарея, спазмы в животе [ 74 ] | d- молочный ацидоз [ 41 , 74 , 149 ] | Энолаза, активирующая плазминоген [ 149 ] | Пищевое отравление [ 149 ] |
| Тошнота, рвота, метеоризм, нарушение вкуса [ 41 , 74 ] | Металлоэндопептидаза [ 158 ] | Уклонение от иммунитета или чрезмерная стимуляция [ 74 , 149 ] | |
| Низкий аппетит [ 159 ] | Цитолизиновая модификация, транспорт, активация [ 160 ] | Облегченная микробная конъюгация / транслокация [ 74 , 149 ] | |
| Половые феромоны [ 161 ] | Хемотаксизм макрофагов / моноцитов [ 162 ] | ||
| Наночастицы: лактомикроселен [ 163 ] | |||
| Желудочно-кишечная ишемия [ 41 , 74 ] | |||
| Механическое удушение [ 74 ] | |||
| Пептидное дезамидирование [ 164 ] | |||
| Эпигенетические и подвижные манипуляции [ 52 ] |
Список побочных эффектов пробиотика расширяется, однако из-за отсутствия стандартизированных протоколов безопасности и токсичности и нормативных реализаций этот список недостаточно репрезентативен. Ясно, что необходимы дополнительные исследования безопасности и токсичности, чтобы выявить отрицательную сторону использования пробиотиков [ 74 , 148 , 149 , 154 , 165 ]. Фигура 1 представляет собой схематическое представление о местных и системных побочных эффектах и механизмах, посредством которых пробиотики оказывают свое вредное воздействие.
3. Проблемный неадекватный дизайн, неполная отчетность и отсутствие прозрачности
Текущий обзор призван подчеркнуть негативную сторону потребления пробиотиков. Таким образом, здесь приводятся самые последние системные обзоры и метаанализы, которые критикуют многочисленные аспекты медицинских публикаций по эффективности и безопасности пробиотиков ( таблица 3 ). Многие из них выявили отсутствие квалифицированных экспериментальных планов, нехватку стандартизации, расширенную дисперсию данных, неполные отчеты, высокую абстинентность пациентов, и все это увеличивает предвзятость публикаций. В недавнем обзоре существующих метаанализов авторы попытались проанализировать противоречивые результаты эффективности пробиотиков во многих частых состояниях [ 165 ]. Окончательные результаты были весьма ограничены: «Только для антибиотиков и Clostridium difficileВ связи с диареей и инфекциями дыхательных путей действие пробиотиков считается «доказательным». Что касается других областей, метаанализ не может определить тип и биологический эффект пробиотических штаммов, а также результаты в болезненном состоянии. Авторы пришли к выводу: «Необходимы дальнейшие исследования, потому что имеющихся данных недостаточно, чтобы показать эффективность самих пробиотиков. Тщательно спланированные клинические испытания необходимы для подтверждения действия конкретных штаммов пробиотиков, вводимых в определенных дозировках и для определенной продолжительности лечения ».
Таблица 3
Резюме недавних мета-анализов и системных обзоров, критикующих публикации с микробиомами и пробиотиками.
| публикация | Мал-Дизайн | Недостаток стандартизации | Высокая дисперсия данных | пристрастный | Высокий вывод | Неполная отчетность | Ссылка |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Обзор | + | + | + | + | + | [ 154 ] | |
| Системный обзор | + | + | + | + | + | [ 148 ] | |
| Обзор | + | + | + | + | + | [ 74 ] | |
| Системный обзор | + | + | + | + | [ 166 ] | ||
| Системный обзор | + | + | + | + | + | [ 148 ] | |
| Системный обзор | + | + | + | + | + | [ 167 ] | |
| Мета-анализ | + | + | [ 168 ] | ||||
| Мета-анализ | + | + | + | [ 169 ] | |||
| Мета-анализ | + | + | + | + | [ 170 ] | ||
| Мета-анализ | + | + | [ 171 ] | ||||
| Мета-анализ | + | + | + | + | [ 172 ] | ||
| Мета-анализ | + | + | + | + | [ 173 ] | ||
| Системный обзор | + | + | [ 174 ] | ||||
| Мета-анализ | + | + | + | + | [ 175 ] | ||
| Мета-анализ | + | + | + | [ 62 ] | |||
| Мета-анализ | + | + | + | [ 176 ] | |||
| Мета-анализ | + | + | [ 177 ] | ||||
| Мета-анализ | + | + | + | [ 178 ] | |||
| Мета-анализ | + | + | + | [ 179 ] | |||
| Мета-анализ | + | + | [ 180 ] | ||||
| Мета-анализ | + | + | + | + | [ 181 ] | ||
| Мета-анализ | + | + | + | [ 182 ] | |||
| Системный обзор | + | + | + | + | [ 183 ] | ||
| Мета-анализ | + | + | + | + | [ 184 ] |
+ = существует в публикации.
4. Отсутствие эффективного регулирования пробиотиков
Более поздние системные обзоры или мета-анализы, начиная с 2018 года, не продемонстрировали различий в результатах, с использованием пробиотиков, в отношении успеха лечения: запора [ 180 ], диареи путешественника [ 179 ], рака [ 173 , 175 ], тревоги [ 171 , 177 ], ревматоидный артрит [ 62 ], инфекции мочевыводящих путей [ 174 ], уменьшение жировой массы [ 172 ], пищевая аллергия [ 169 ], детская астма [ 178 ] и экзема [ 185 ], преждевременное развитие нервной системы [ 182 ], адипонектин и уровни лептина [ 181]. Van den Nieuwboer et al. он резюмировал это ясно: «Обобщаемость выводов в значительной степени ограничена непоследовательными, неточными и потенциально неполными отчетами, а также вариациями пробиотических штаммов, дозировок, режимов введения, исследуемых групп населения и сообщаемых результатов» [ 148 ].
Похоже, что научное и медицинское общества должны «учитывать разногласия» между опубликованными исследованиями, в которых хвалят эффективность пробиотической терапии и отсутствие обоснованности при анализе с помощью более объективных стандартизированных методологий, таких как критические системные обзоры или метаанализ. Более того, когда состав кишечной микробиоты оценивался при приеме пробиотика, никаких существенных изменений не выявлено [ 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 140 ]. Интересно, что пробиотические эффекты со временем уменьшаются у мышей [ 186 ], а их стабильность и выживаемость заметно снижаются в замороженных капсулах [ 187].]. Колонизация пробиотиками также противоречива, поскольку исследования, проведенные только на образцах фекалий, недостаточны — более показательны биопсии кишечной колонизации [ 149 ].
5. Безопасность пробиотиков занижена
Настоящий обзор не может быть завершен без обновления пробиотической безопасности. Администрация пищевых продуктов и лекарств рассматривает некоторые пробиотики, как GRAS, при добавлении в пищу [ 188 ], особенно когда они предназначены для воздействия на вкус, аромат или пищевую ценность [ 74 , 189 ]. Тем не менее, в большинстве обзоров, анализирующих безопасность пробиотиков, подчеркивается проблема отсутствия структурной классификации и широкого обобщения выводов, ограниченного неточными, непоследовательными и неполными отчетами, смешанными с различиями в используемых штаммах, дозировках и режимах введения. , экспериментальные планы и участвующие группы населения [ 74 , 148 , 149 , 167]. Многие противопоставляют различия, которые существуют между долгой историей большого потребления «безопасных» пробиотиков по сравнению с нехваткой научных доказательств их безопасности [ 74 , 149 , 167 ]. Пропущенная идентификация микробов, неправильная нумерация и неправильная маркировка, а также отсутствие взаимосвязи доза-ответ — это дополнительные аспекты, о которых сообщается [ 149 , 190 , 191 , 192 , 193 , 194 ]. Часто встречаются недостаточные и неконтролируемые планы исследований, недостаточные исследования и смешанные результаты исследований и результатов [ 195]. Аллергическая реакция, или анафилаксия, является дополнительным аспектом безопасности, поскольку пробиотические препараты могут содержать аллергены, включая коровье молоко и белки куриного яйца [ 196 , 197 ]. Безопасность еще более осложняется тем фактом, что различные компании используют дубликаты культур исходных штаммов, применяя методы снятия отпечатков пальцев, потенциально увеличивая риск вредных эффектов [ 149 ]. Чтобы заполнить пробел в надежности и прозрачности эффективности и безопасности пробиотиков, необходимо учитывать следующее: получение данных о побочных эффектах от участников [ 198 ], неоптимальное соблюдение руководящих принципов представления докладов [ 199 , 200 , 201], из-за увеличения финансирования пищевой промышленности до 60% скринированных исследований [ 202 ], отсутствия долгосрочных эффектов у нормальных и уязвимых групп населения [ 203 ] и периодического отсутствия жизнеспособных организмов [ 204 ]. Совсем недавно был повышен скептицизм в отношении количества меченых бактерий в пробиотических препаратах, предвзятости публикации, обобщения результатов и безопасности у иммунодефицитных хозяев [ 13 ]. Наконец, кажется, что немногие исследования пробиотиков предназначены для исследования аспектов безопасности, и многое должно быть улучшено в этой области [ 149 , 205 , 206 ].
Довольно часто пациенты потребляют пробиотики, в то время как врачи поощряют потребление пробиотиков, несмотря на их потенциально вредное воздействие. Понятие «хорошие бактерии» и утверждение производителей о «укреплении здоровья» или «уравновешивании» нормальной кишечной флоры следует понимать как «зерно соли». В двух основополагающих исследованиях, опубликованных недавно израильской группой [ 42 , 43 ] было показано, что «устойчивость колонизации слизистой оболочки к эмпирическим пробиотикам» зависит от хозяина и микробиома, а «реконструкция слизистой оболочки кишечника после антибиотика нарушается пробиотиками» [ 40].]. Эти и многочисленные обзоры, мета-анализы и исследования, упомянутые выше, подтверждают необходимость регулирования пробиотиков для защиты общественного здоровья. Кажется, что реальные жизненные привычки, надежды и медиа-ориентированная информация преодолевают научные знания в режиме реального времени. Даже основная классификация пробиотиков как лекарств, продуктов питания или пищевых добавок до сих пор не определена и запутана [ 30 ]. Тем не менее, в регулирующем туннеле есть свет. Европейский орган по безопасности пищевых продуктов (EFSA) изменил свою нормативную политику, основываясь на отсутствии убедительных доказательств утверждения о том, что пробиотики улучшают здоровье или благополучие человека [ 195 , 207 , 208]. Более того, когда регулирование вступает в силу, последствия прогнозируются. В Европейском Союзе все претензии в отношении здоровья для пробиотиков были отклонены, за исключением улучшения непереносимости лактозы [ 209 ]. С 2013 года EFSA не утверждало никаких претензий в отношении изменения или улучшения состава микробиома кишечника. Американский FDA использует другой подход. Пробиотики могут быть отнесены к категории пищевых продуктов, пищевых добавок, косметических средств, пищевых добавок или лекарств [ 210 ], и ответственность за точность и достоверность продукта лежит на производителе [ 209 , 211 ]. Следует отметить, что в последние годы FDA не утверждало ни одного пробиотика для заявлений о вреде для здоровья [ 209]. Ужесточенные правила глубоко повлияли на научное сообщество и политику производителя, что отражается в количестве публикаций на эту тему за последние два десятилетия. Количество публикаций или зарегистрированных исследований значительно увеличилось на микробиоту при плато на пробиотиках [ 209 ]. Переход к исследованию микробиоты дает возможность открыть новые пробиотики и понять их способ действия, а также исследовать отношения с соседними прокариотами, эукариотами и их секретируемыми мобильными клетками [ 212 , 213 ].
6. Выводы
Настоящий обзор призван обобщить мрачную сторону пробиотиков, подчеркнув потенциальные вредные эффекты, заложенные в том факте, что пробиотики являются прокариотами и, как таковые, содержат враждебные факторы для выживания. Они способны вызывать местные и системные побочные эффекты ( Рисунок 1) противоречащим их определению как полезных для здоровья человека. Большая осторожность, изучение безопасности и строгое регулирование могут предотвратить эти побочные эффекты. Отсутствие связанных факторов вирулентности должно быть продемонстрировано, особенно когда пробиотик принадлежит к бактериальному роду с патогенными способностями. Настоятельно рекомендуется рассмотреть соотношение риска и пользы, прежде чем предлагать пробиотики. Принимая во внимание потенциальные патогенные пути, проблемную неадекватность дизайна, отчетности и прозрачности, а также недооценку пробиотической безопасности и неопределяемые реализуемые международные критерии для регулирования, обнадеживает возможность следовать современному обратному переходу к микробиому. Есть надежда, что благодаря расширению знаний о микробиоме кишечника человека, что спасение придет от «восхождения благословенных» пробиотиков в качестве профилактического / полезного / терапевтического пропаганды здоровья. Наконец, поскольку кишечная микробиота является новым новым рубежом в медицине, дальнейшие исследования могут поставить пробиотики в качестве профилактического барьера или продукта, способного сбалансировать дисбиом, связанный с хронической заболеваемостью и смертностью человека.