Атеросклеротические поражения коронарных сосудов: морфология и визуализация

Атеросклеротические поражения коронарных сосудов: морфология и визуализация

Введение

Коронарная болезнь сердца (КБС) является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, несмотря на многочисленные достижения терапии. Несмотря на то, что выживаемость пациентов с КБС постоянно увеличивается, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в 2012 году унесли жизни 17,3 миллионов людей, а к 2030 году ожидается, что количество смертей составит более 23,6 миллионов (1). Недавние оценки показали, что треть взрослого населения США (примерно 71,3 млн) имеет ту или иную форму ССЗ, включая более 17 миллионов с КБС и 10 миллионов со стенокардией (2,3). Увеличение возраста является основным фактором риска ССЗ. Болезни сердца и инсульты находятся, соответственно, на первом и четвертом местах среди основных причин смертности в США и составляли 29,4% смертей в 2010 году (4). По достижении 40-летнего возраста, риск появления КБС составляет 49% у мужчин и 32% у женщин, по данным Framingham Heart Study (5).

Аортокоронарное шунтирование является стандартом терапии для пациентов с трехсосудистым поражением или поражением ствола левой коронарной артерии со снижением фракции выброса, что подтверждено многочисленными исследованиями, показавшими снижение заболеваемости и смертности при чрескожной ангиопластике (6). Среди возможностей трансплантации — венозного трансплантата и внутренних грудных артерий (ВГА) — последняя продемонстрировала лучшую долговременное сохранение просвета сосудов (7); однако, лишь 5-10% пациентов подвергаются двусторонней трансплантации ВГА по причине значительной послеоперационной заболеваемости, смертности, продолжительности операции и риска, связанного с  повреждением грудины (7). Следует заметить, что 10-25% трансплантатов подкожной вены подвержены окклюзии вследствие тромбоза в ходе первого года после АКШ (8-10), в дополнение 1-2% подвержены окклюзии в каждый последующий год в течение 5 лет после проведения операции (11). Более того, 4-5% трансплантатов подвергаются окклюзии каждый год с 6 по 10 год после проведения операции вследствие ускорения развития атеросклероза (11).

В настоящее время чрескожная ангиопластика с использованием металлических стентов или стентов, высвобождающих лекарственный препарат, является наиболее часто выполняемой процедурой для лечения пациентов с симптоматической КБС. Основной причиной тромбоза стента при применении устройств первого поколения является замедленное заживление артерии в сочетании с неудачной постановкой распорки (12,13). Тем не менее, сообщалось, что неоатеросклероз в стентированном сегменте является еще одним осложнением, характерным для стентов первого и второго поколений, приводящим к рестенозу или тромбозу стента, вызванному разрывом бляшки (14,15). Выбор метода лечения пациентов с поражениями коронарных артерий при этом часто производится не в соответствии с рекомендациями. Так, при показаниях к коронарному шунтированию практикующие кардиологи часто выбирают проведение чрескожной транслюминальной ангиопластики (Hannan EL, Racz MJ, Gold J et al. Adherence of catheterization laboratory cardiologists to American College of Cardiology/American Heart Association guidelines for percutaneous coronary interventions and coronary artery bypass graft surgery: what happens in actual practice? Circulation. 2010 Jan 19;121(2):267-75.), что происходит, в том числе, и из-за малой ознакомленности с обновляющимися рекомендациями. Данный обзор частично служит цели восполнить пробелы, существующие в морфологической классификации, применяемой в России. Временна́я динамика атеросклероза в форме клинических проявлений отличается при КБС, когда атеросклероз развивается в течение десятилетий и при трансплантации и шунтировании, когда развитие патологии происходит в течение нескольких месяцев или лет. В данном обзоре представлена информация по структурным изменениям естественной атеросклеротической бляшки. Также представлена обновленная классификация поражений (Таблица 1, Рис. 1 и 2), которая должна заменить предыдущие рекомендации по изменениям классификации AHA, опубликованные в 2000 году (16).

Таблица 1 | Обновленная классификация атеросклеротических повреждений, основанная на морфологии
Тип повреждения Подтип повреждения Морфологическое описание
Неатеросклеротические поражения интимы Утолщение интимы Естественное накопление гладкомышечных клеток в отсутствие липидов, макрофагов-пенистых клеток и тромбоза
Интимальная ксантома Поверхностное накопление пенистых клеток в отсутствие некротического ядра бляшки, фиброзной покрышки или тромбоза
Прогрессивные атеросклеротические поражения Патологическое утолщение интимы Бляшка богата гладкомышечными клетками, содержит гиалуроновый или протеогликановый матрикс, отмечается фокальное накопление внеклеточных липидов. Тромбоз отсутствует
Фиброатерома В течение ранней стадии некроза: фокальная инфильтрация макрофагов в зоны накопления липидов с фиброзной покрышкой. В течение поздней стадии некроза: потеря матрикса и увеличение клеточного дебриса с фиброзной покрышкой. Отсутствие либо наличие кальцификации. Отсутствие тромбоза.
Внутрибляшечное кровоизлияние или фиссуры бляшки Большое некротическое ядро (размер более 10% размера бляшки) с кровоизлияниями, присутствуют признаки ангиогенеза. Некротическое ядро связано с просветом сосуда через фиссуры. Минимальные разрывы в отсутствие очевидного тромбоза.
Фиброатерома с тонкой покрышкой Тонкая фиброзная покрышка (<65 мкм) инфильтрированная макрофагами и лимфоцитами с редко встречающимися либо отсутствующими гладкомышечными клетками и относительно большим подлежащим некротическим ядром (>10% от размера бляшки). Могут обнаруживаться внутрибляшечные кровоизлияния и/или фибрин. Тромбоз отсутстсвует.
Поражения с острым тромбозом Разрыв бляшки Фиброатерома с тонкой покрышкой, разрушение покрышки. Обнаруживается тромбоз, возможно наличие либо отсутствие окклюзии. Тромб, находящийся в просвете, связан с подлежащим некротическим ядром.
Эрозия бляшки Может появляться при патологическом утолщении интимы либо при фиброатероме. Обнаруживается тромбоз, возможно наличие либо отсутствие окклюзии. Тромб не связан с некротическим ядром.
Кальцифицированный узелок Эруптивный (слущивающийся) кальцифицированный узелок с подлежащей фиброкальцинированной бляшкой при минимуме или отсутствии некроза. Тромбоз обычно не окклюзивный.
Зажившие поражения Зажившие разрывы бляшек, зажившие эрозии или кальцифицированные узелки Зажившие поражения, состоящие из гладкомышечных клеток, протеогликанов и коллагена III типа при наличии или отсутствии подлежащей разрушенной фиброзной покрышки, некротического ядра или узелковой кальцификации. Поражения могут содержать большие зоны кальцификации с небольшим количеством воспалительных клеток и маленькое (либо отсутствие) некротическое ядро. Фибротическая или фиброкальцинированная бляшка, богатая коллагеном, связана со значительным стенозом сосуда. Тромбоз отсутствует.
Обновленная версия классификация модифицированной классификации AHA, опубликованной в 2000 г (16), которая основана на оригинальной классификации AHA, опубликованной в середине 1990-х гг (25).

 

 

 

Рисунок 1 | Морфология поражений коронарной артерии человека, с разделением на категории — неатеросклеротические поражения интимы, прогрессирующие атеросклеротические поражения, поражения с острым тромбозом и осложнения кровоизлияний и/или тромоза с заживлением и стабилизацией.

 

Рисунок 2 | Упрощенная схема классификации атеросклеротических поражений коронарных артерий человека. Сплошные стрелки обозначают основной путь прогрессии бляшки, пунктирные — нечастые пути. ГМК- гладкомышечная клетка.

 

Нативная коронарная болезнь сердца

История

В конце 1970-х гг Расселл Росс отметил значимость пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) в формировании атеросклеротических повреждений и предположил, что повреждение стенки артерии играет основную роль в прогрессировании бляшки (17,18). В дальнейшем первичной движущей силой активации и пролиферации ГМК был признан воспалительный процесс, сопровождающийся выделением ростовых факторов (19). Последующие исследования Libby ф Hansson в конце 1990-х показали, что механизм прогрессирования заболевания включает сложные взаимодействия факторов риска и воспаления; их работа привела к отказу от идеи о том, что атеросклероз является мягким пролиферативным процессом и принятию понимания атеросклероза, как комплексного воспалительного заболевания стенки сосуда (20-22). В тот же период Fuster с коллегами описали прогрессирование бляшки как поэтапный процесс, разделенный на стадии: начальное вовлечение эндотелия, имеющее причинно-следственную связь с развивающимся поражением интимы, а затем поражение подлежащей ткани на продвинутых этапах. Также было определено, что глубокие фиссуры бляшки и её изъязвление приводят к проявлениям комплексных поражений и тромбозу просвета сосуда с соответствующими клиническими проявлениями в виде острого коронарного синдрома (23,24).

Консенсус Американской ассоциации сердца (AHA — American Heart Association) был опубликован в середине 1990-х гг (25). Классификация поражений основывалась на шести категориях: тип 1 — утолщение интимы; тип 2 — жировые полоски; тип 3 — переходный или промежуточный тип; тип 4 — продвинутая атерома с хорошо определяемой областью интимы; тип 5 — фиброатерома или атерома с надлежащей фиброзной соединительной тканью; тип 6 — осложненные бляшки с дефектами поверхности, кровотечением или кровоизлиянием, тромбозом или сочетанием этих характеристик (25). Однако, данная классификация не учитывает две важнейшие клинические этиологии коронарных тромбов, отличающиеся от разрыва бляшки — эрозию поверхности бляшки, отвечающую за 25-30% случаев тромбоза и менее частую, но важную причину тромбов — эруптивные кальцифицированные узелки, которые встречаются у менее 5% пациентов. Более того, в середине 1980-х, Davies обнаружил активные поражения, характеризуемые фиссурами бляшки, как формой сообщения между просветом сосуда и некротическим ядром (26), что также не было ранее включено в классификацию AHA (25). Данная концепция была в дальнейшем подтверждена (27) и наилучшим образом описывается как «внутриинтимальный», нежели «внутрисосудистый» тромбоз.

Вторая важная идея, упущенная в классификации AHA (28) — распознавание предшественников поражений, которые потенциально способны привести в развитию клинических проявлений. Распознавание важных структурных характеристик бляшки, предположительно ведущих к коронарному тромбозу, не только обеспечит важное механистическое понимание прогрессирования поражений, но также будет основой для пересмотра и улучшения методов диагностической визуализации. Упоминание уязвимой бляшки, как предшественника разрыва, также неточно вписывается в нумерованную классификацию AHA (25,28). Эти недостатки привели к необходимости разработки модифицированной схемы (16), в которой типы 1-4 по классификации AHA были заменены описательными характеристиками: адаптивное утолщение интимы, интимальная ксантома (жировой штрих), патологическое утолщение интимы и фиброатерома. Фиброатеромы были разделены на подкатегории — бляшки «ранней» стадии и «поздней» стадии — на основании литических и нелитических характеристик некротического ядра (29). В предложенной схеме (16) категории 5 и 6 из классификации AHA были отменены, поскольку они не учитывали три этиологии (разрыв, эрозия и кальцифицированный узелок), дающие начало коронарному тромбозу. Предшественники поражений, ведущие к разрыву бляшки, ранее известные как «уязвимые бляшки», были классифицированы как «фиброатерома с тонкой покрышкой» (TCFA — ‘thin-cap fibroatheroma’). Были введены дополнительные термины, чтобы обратить внимание на внезапное увеличение бляшки из-за субклинического эпизодического тромбоза (зажившие разрывы бляшек, HPR — healed plaque rupture) и фиссур бляшки (16).

Концепция заживления бляшки также не учитывалась в нумерованной классификации AHA, в то время как зажившие разрывы и эрозии могут привести к увеличению патологической роли бляшки, сужению сосуда и возможному отрицательному ремоделированию, или даже к асимптоматической или симптоматической тотальной окклюзии (16). Кроме того, добавлены термины, которые описывают стабильность поражения, такие как «фибротический» и «фиброкальцинированный», а также «узелковая кальцификация в отсутствие тромбоза», которые более часто наблюдаются у пациентов со стабильной КБС или при длительном течении сахарного диабета и хронической почечной недостаточности.

Неатеросклеротические поражения интимы

Адаптивное или диффузное утолщение интимы

Адаптивное или диффузное утолщение интимы (рис. 3а) часто наблюдается в артериях, склонных к атеросклерозу (коронарная, сонная и подвздошная артерии, а также брюшная аорта и нисходящая часть аорты) (30), и считается скорее физиологическим ответом на кровоток нежели атеросклеротическим процессом. При исследовании, проведенном с участием новорожденных (31), а также взрослых субъектов (32), было выявлено, что масса интимы, формирующаяся в местах разветвления сосудов увеличивается с возрастом и может быть предшественником формирования бляшек с высоким риском последующего тромбоза.

Интимальные ксантомы

Интимальные ксантомы (рис. 3б), или так называемые «жировые штрих», «жировые полоски» это поражения, преимущественно состоящие из инфилтрирующих макрофагов — пенистых клеток и, в меньшей степени, нагруженных липидами ГМК внутри интимы (33,34). Этот тип поражений регрессирует, особенно в грудном отделе аорты и в правой коронарной артерии у молодых людей (35-37). Интимальные ксантомы не всегда обладают характеристиками, являющимися обязательными для атеросклеротических бляшек на продвинутых стадиях и, таким образом, не считаются заболеванием, склонным к прогрессированию.

Рисунок 3 | Морфология неатеросклеротических поражений интимы. Гистологические срезы и схематические изображения приведены для а) утолщения интимы и б) ксантомы интимы. Стрелками обозначены макрофаги.

 

Прогрессирующие атеросклеротические поражения

Патологическое утолщение интимы

Патологическое утолщение интимы (рис. 4а,б) является самым ранним прогрессирующим поражением, состоящим из остатков ГМК (клеточного дебриса) в составе внеклеточного матрикса (ВКМ), состоящего из протегликанов и коллагена III типа, а также липидной массы (16).  ВКМ в первую очередь состоит из гиалуроновой кислоты и протеогликанов бигликана, декорина и версикана, смешанных с нейтральными липидами и свободным холестерином. Остатки апоптотических ГМК обычно визуалиризуются утолщением базальной мембраны при периодической кислотной окраске  Шиффа (PAS) (38) и считается что они поддерживают рост интимы. Липидные скопления характеризуются относительным отсутствием жизнеспособных ГМК. Резидентные макрофаги, если они присутствуют в патологическом утолщении интимы, чаще локализуются вблизи липидных скоплений со стороны просвета сосуда и, вероятно, являются признаком более продвинутой стадии атеросклероза. Типичное патологическое утолщение интимы, состоящее из внеклеточных липидов под слоями пенистых клеток макрофагального происхождения, обнаруживается вблизи точек разветвления сосудов (39).

Рисунок 4 | Поражения коронарной артерии, классифицированные как прогрессивные атеросклеротические поражения. Представлены гистологические срезы и схематические изображения. а) Патологическое утолщение интимы без инфильтрации макрофагами, б) патологическое утолщение интимы с инфильтрацией макрофагами, в) ранняя фиброатерома, г) поздняя фиброатерома, д) фиброатерома с тонкой покрышкой. Стрелками обозначены макрофаги. Сокращения: ЛС — липидные скопления; НЯ — некротическое ядро.

 

 

A nonhemodynamically limiting thin-cap fibroatheroma (TCFA). A TCFA having a necrotic core (NC) and an overlying thin fibrous cap (&lt; 65 µm) is shown in A and B, with a high-power view of the boxed area in A. Note that an advanced necrotic core with a large number of cholesterol clefts with surrounding loss of matrix and no cellular infiltration is seen. The fibrous cap is infiltrated by macrophages, better seen in C when stained by hematoxylin and eosin (H&E). D and E show macrophage infiltration (CD68+) and rare actin positive staining in the fibrous cap. (Kolodgie-Alpha staining of smooth muscle cells). Kolodgie et al. Heart. 2004; 90:1385-91, with permission).

 

Современный взгляд на субэндотелиальную ретенцию липидов включает взаимодействие отрицательно заряженных сульфатных групп в составе боковых цепей гликозаминогликана (GAG) с положительно заряженными доменами аполипопротеина B (apoB) (39-41). Притяжение между ЛПНП и протеогликанами в дальнейшем усиливается под воздействием липопротеин липазы (42). Дерматансульфат в составе декорина не обнаруживается в здоровой интиме, богатой ГМК, но может обнаруживаться в пораженных областях при адаптивном утолщении интимы, особенно в зонах, слабо прокрашивающегося α-актина ГМК (43), что способствует ретенции apoB-100 в этих ранних поражениях. В липидных скоплениях также присутствуют тонкие кристаллы холестерина, но их избыточное количество никогда не наблюдается. Smith и Slater обнаружили, что в ранних бляшках в глубоких слоях липидных скоплений содержится высокое количество неэстерифицированного холестерина и заключили, что большая часть его имеет прямое происхождение из ЛПНП плазмы крови (44). Тем не менее, точное происхождение свободного холестерина в патологическом утолщении интимы остается неизвестным, хотя есть данные о его происхождении из мембран погибших ГМК (45). Патологическое утолщение интимы также является самым ранним типом поражений, при которых наблюдается кальцификация; окраска по Фон Косса или ализариновым красным (рис.5) демонстрирует наличие микрокальцификации (≥0,5 мкм, обычно <15 мкм) в липидных скоплениях (46).

Рисунок 5 | Прогрессирование коронарной кальцификации. Недекальцифицированные артериальные сегменты (а и б, серийные срезы) и декальцифицированные сегменты (в-к).

А) патологическое утолщение интимы, характеризующееся ЛС, отсутствием ГМК (отрицательная окраска на α -ГМА и присутствие апоптотических ГМК, которые идентифицируются по выделяющейся базальной мембране, окрашивающейся PAS (стрелки). Рання микрокальцификация, вероятно, происходит из-за апоптоза ГМК, кальцификация идентифицируется окраской Фон Косса внутри ЛС (соответствуют зонам, выделенным прямоугольниками при окраске по Movat), где обнаруживаются белки, характерные для костной ткани — МБ-G, ОПГ, ОПН. б) Ранее некротическое ядро не только лишено ГМК, но также инфильтрировано макрофагами, подвергающимися апоптозу и кальцификации, которая обнаруживается в виде точечных зон кальцификации (>20 мкм). Обнаруживается различной степени окраска на антиген макрофагов CD68 в зонах микрокальцификации раннего НЯ; однако, при окраске по Фон Косса проявляются бо́льшие точечные зоны кальцификации, появляющиеся в результате гибели макрофагов внутри НЯ (по сравнению с микрокальцификацией в результате гибели ГМК (<10 мкм). Эти кальцифицированные макрофаги ко-локализованы с белками, характерными для костной ткани. в) В раннем НЯ обнаруживается значительное количество макрофагальной кальцификации. г) Степень кальцификации внутри НЯ увеличивается по направлению к медиальной стенке, где обнаруживаются фрагменты кальцификации. д) Внутри тонкой фиброзной покрышки также обнаруживаются микрокальцификаты после гибели макрофагов и ГМК, что также может быть связано с разрывом бляшки. е) Кальцификация обычно прогрессирует в зоне, окружающей НЯ. ж,з) Данный процесс приводит к развитию пластов кальцификации, при этом кальцифицируются как коллагеновый матрикс, так и само НЯ. и) Внутри бляшки может происходить узелковая кальцификация в отсутствие тромба в просвете сосуда, характеризующаяся разломами пластов кальцификации и появлением фрагментов кальция, окруженных фибрином. к) На краю зоны кальцификации может происходить оссификация. Сокращения: α-ГМА, α-гладкомышечный актин; Г/Э, гемтоксилин-эозин; ЛС, липидные скопления; МБ-Gla, матриксный белок Gla; НЯ, некротическое ядро; ОПГ, остеопротегерин; ОПН, остеопонтин; PAS, периодическая кислотная окраска Шиффа; ГМК, гладкомышечная клетка; Тр, тромб.

 

Все чаще признается роль ВКМ на ранних стадиях воспаления, в частности, его влияния на фенотип макрофагов (47). Верзикан стимулирует адгезию лейкоцитов и препятствие встраивания верзикана в ВКМ останавливает адгезию моноцитов, снижая интенсивность всопалительного ответа (48-50). Предварительные исследования показали, что при патологическом утолщении интимы в зонах, богатых верзиканом, происходит усиленная инфильтрация макрофагами (51). В контексте сосудистой патологии, верзикан может быть одним из начальных этапов амплификации, вносящим вклад в патогенез воспаления при атеросклерозе, в то время, как макрофаги привлекаются в липидные скопления, где затем подвергаются некрозу.

Ранние и поздние фиброатеромы

Фиброатеромы (рис. 4в, г) являются прогрессирующей стадией атеросклероза, характеризующейся присутствием бесклеточного некротического ядра, происходящего из макрофагов, инфильтрирующих липидные накопления. В липидных скоплениях и некротическом ядре синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов бигликана, декорина и верзикана уменьшается, вероятно — вследствие активности металлопротеиназ (MMP) и/или пептидаз семейства ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs) (16, 52). Было установлено, что формирование некротического ядра происходит в две фазы, раннюю и позднюю, отличающихся по относительному количеству матриксных протеогликанов. Некроз ранней фазы (переход из липидного накопления) связан с весомым уменьшением экспрессии бигликана, гиалуроновой кислоты и верзикана внутри липидного накопления с одновременной инфильтрацией макрофагами, подвергающимися некрозу или апоптозу. Некротическое ядро, лежащее под «поздней фиброатеромой» характеризуется заметным снижением ВКМ и присутствием большего количества холестериновых щелей (cholesterol cleft), кальцификации, внутрибляшечных кровоизлияний и окружающего неоангиогенеза (29, 53,54).

Данные морфологические характеристики предоставляют важные основы механистического понимания процессов инициации и развития некротического ядра. Присутствие макрофагов внутри липидных накоплений, совпадающее с увеличением свободного холестерина и распадом ВКМ определяет «раннее некротическое ядро». Гибель макрофагов и нарушенное выведение апоптотических макрофагов, показанное на животных моделях, и названное «кладбищем макрофагов», является еще одним постоянным признаком формирования раннего некротического ядра (55). В соответствии с этим наблюдением, систематическое наблюдение прогрессирующих коронарных повреждений демонстрирует большую плотность апоптотических телец на поздних стадиях формирования фиброатеромы, а наименьшая плотность их наблюдается при патологическом утолщении интимы (51).

У поздних фиброатером также имеется толстая фиброзная покрышка, состоящая из коллагена I и III типов и протеогликанов, с вкраплениями ГМК. Фиброзная покрышка является главным структурным элементом, ответственным за удержание атероматозного геморрагического содержимого некротического ядра и она уязвима к истончению и разрыву. Хотя точные механизмы истончения фиброзной покрышки полностью неизвестны, предполагается, что происходит деградация ВКМ, опосредованная MMP и протеазами семейства ADAMTS, которые обильно секретируются макрофагами (56,57), в дополнение к нарушению механизмов восстановления ткани (58).

Фиброатерома с тонкой покрышкой (ФТП)

Идея о фиброатероме с тонкой покрышкой появилась из наблюдений разрывов коронарных поражений при которых отличительными свойствам были отсутствие тромба в просвете и разрыв покрышки. ФТП фактически является синонимом термина «уязвимые бляшки», обозначающего поражения-предшественники со склонностью к разрыву (16). Увеличенный риск наличия ФТП присутствует у лиц с высокой концентрацией общего холестерина сыворотки крови, высоким соотношением общий холестерин:холестрин в ЛПВП, у курильщиков, женщин в возрасте более 50 лет и у пациентов с высокими концентрациями С-реактивного белка при измерении высокочувствительными методами (59).

У ФТП (рис.4д) обычно имеется массивное «позднее» некротическое ядро с надлежащей тонкой интактной фиброзной покрышкой, которая преимущественно состоит из коллагена I типа с разными количествами макрофагов и лимфоцитов и малочисленными либо отсутствующими ГМК. Толщина покрышки <65 мкм считается патологическим показателем уязвимости, поскольку в исследовании, включавшем 113 внезапно умерших человек с КБС, была продемонстрирована средняя толщина в месте разрыва 23±19 мкм, при этом 95% разрывов происходили при толщине покрышки <65мкм (60). ФТП более часто обнаруживается у лиц с острым разрывом бляшки по сравнению с лицами со стабильными бляшками либо поражениями, включающими эрозии и по сравнению с лицами, умершими от причин, не связанных с сердечно-сосудистыми событиями (61). Наибольший объем бляшки наблюдается у пациентов с диабетом и со стабильным течением заболевания, наименьший — при эрозии бляшки (61). У лиц с разрывом бляшки просвет сосуда меньше, чем у лиц с эрозией бляшки (62).

Частными морфологическими характеристиками могут быть ценные суррогатные показатели нестабильности поражения, которые можно определить с помощью инвазивных или неинвазивных методов визуализации и затем предсказать уязвимость ФТП (63). В исследовании, опубликованном в 2013 году, гистологическая оценка объема бляшек показала, что 70% разрывов ассоциированы с сужением просвета более, чем на 75%. 25% разрывов — с сужением просвета на 50-75% и лишь в 5% случаев сужение было менее 50% (63). В противоположность этому, лишь 40% ФТП были ассоциированы с сужением просвета на более чем 75%. 50% ФТП связаны с сужением просвета на 50-75% и в 10% случаев ФТП наблюдается сужение менее, чем на 50% (63). Кроме того, общий объем бляшек был больше при разрывах, а объем некротического ядра в целом был меньше при ФТП, чем при разрывах. Наилучшим морфологическим параметром, разделяющим ФТП и разрывы, однако, была толщина фиброзной покрышки, которая обычно составляет 55-84 мкм в случае ФТП и <55 мкм при разрывах (63). Степень инфильтрации макрофагами также полезна для дифференцировки ФТП и разорванных бляшек, хотя и не так показательна, как толщина покрышки (63).

Despite many similarities, several morphologic features distinguish the TCFA from the ruptured plaque. For example, TCFAs demonstrate a smaller necrotic core, fewer macrophages infiltrating the fibrous cap, and significantly less calcification. Other plaque features have been analyzed and compared for these 2 lesions as well as erosions and stable plaques. Overall, cross-sectional luminal narrowing is greater in ruptures than TCFAs, with occlusive thrombi having greater underlying stenosis than nonocclusive thrombi. The number of cholesterol clefts in the necrotic core, vasa vasorum, and macrophages are significantly greater in ruptures than erosions or stenotic stable lesions.

 

The necrotic core and its enlargement are critical for plaque rupture. It has been shown that macrophage infiltration is the first step toward the eventual formation of an atherosclerotic plaque. In vitro studies have shown that low-density lipoprotein (LDL) oxidation facilitates its uptake by macrophages. This 2-step process begins with oxidation of lipid, followed by apolipoprotein B oxidation. Foamy macrophages contain cholesterol esters and free cholesterol. However, as the plaque progresses, the free cholesterol content of the lesion increases, whereas the cholesterol esters decrease.

 

A study by Niccoli et al found that among patients with acute coronary syndrome, raised lipoprotein levels are associated with an increased atherosclerotic burden and it identifies a subset of patients with features of high risk coronary atherosclerosis.[ Niccoli G, Cin D, Scalone G, et al. Lipoprotein (a) is related to coronary atherosclerotic burden and a vulnerable plaque phenotype in angiographically obstructive coronary artery disease. Atherosclerosis. 2016 Mar. 246:214-20]

 

Коронарный тромбоз

Частота и этиология

В исследовании, включавшем 20 жертв внезапной коронарной смерти, опубликованном в 1994 году, частота разрывов бляшек составила 60%, у оставшихся 40% обнаружены поверхностные эрозии (64). В 1996 году опубликовано исследование, показавшее 44% эрозий у пациентов, умерших в результате тромбоза; эрозии были более характерны для более молодых людей и чаще наблюдались у женщин, поражения при этом характеризовались меньшей сепенью кальцификации и воспаления в сравнении с разрывами (62). Обзор 1847 аутопсий после госпитальных инфарктов и в результате внезапной коронарной смерти, проведенный в 2013 году, показал частоту разрывов бляшки или фиссур 73%; оставшаяся часть поражений была эрозивными (27). Средний возраст пациентов с КБС относительно невелик (55±12 лет) (27). В исследовании 2015 года (таблица 2) частота коронарного тромбоза оказалась идентичной предыдущим опубликованным данным (16), разрывы бляшек также были наиболее часто наблюдающимся явлением (65%), за которыми следовали эрозии (30%) и кальцифицированные узелки (5%) (65).

Таблица 2 | Распределение поражений по полу и возрасту при внезапной сердечной смерти  
Субпопуляция Острые тромбы (n=236) Отсутствие острых тромбов (стабильная тяжелая КБС) (n=206) Всего
Разрыв Эрозия Кальцифицированный узелок Организованный тромб* Отсутствие тромба
Мужчины <50 лет 82 (48%) 34 (20%) 3 (2%) 16 (9%) 36 (21%) 171
Мужчины ≥50 лет 59 (31%) 14 (7%) 6 (3%) 46 (24%) 63 (34%) 188
Все мужчины 141 (39%) 48 (13%) 9 (3%) 62 (17%) 99 (28%) 359
Женщины <50 лет 3 (6%) 16 (36%) 0 (0%) 4 (9%) 21 (48%) 44
Женщины ≥50 лет 10 (26%) 6 (15%) 3 (8%) 8 (21%) 12 (31%) 39
Все женщины 13 (16%) 22 (27%) 3 (4%) 12 (14%) 33 (40%) 83
Вся популяция 154 (35%) 70 (16%) 12 (3%) 74 (17%) 132 (30%) 442
* Хроническая тотальная окклюзия. Организованные тромбы с зажившим инфарктом миокарда = 62/74 (84%). Отсутствие тромба (стабильная бляшка) с зажившим инфарктом миокарда = 71/132 (54%). Сокращения: КБС, коронарная болезнь сердца. Данные из Yahagi K. et al. Sex differences in coronary artery disease: pathological observations. Atherosclerosis, 2015;239 (1):260-267.

В клиническом исследовании на 126 пациентах с острым коронарным синдромом, опубликованном в 2013 году, частота тромбоза определялась с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) (66). Частота разрывов бляшки, эрозий и кальцифицированных узелков составила 43,7%, 31,0% и 7,9%, соответственно. Пациенты с эрозиями были моложе, чем пациенты, у которых были обнаружены разрывы или кальцифицированные узелки (53±13,1, 60,6±11,5 и 65,1±5,0 лет, соответственно). По сравнению с разрывом, идентификация эрозии бляшки методом ОКТ затруднена. В настоящее время определение «эрозия бляшки» подразумевает обнаружение тромба, прикрепленного к интактной бляшке, обозначаемого как «точно определенная» эрозия, или от обнаружения аномалий просвета сосуда в отсутствие тромба/тромбов и отложений липидов или кальция, предполагающих «вероятную» эрозию. Диагностика эрозии методом ОКТ, тем не менее, остается противоречивой и нуждается в дальнейшей проработке и улучшении. Диагностика эрозии бляшки также осложняется наличием интактных фиброзных покрышек, которые могут быть у бляшек с толстой фиброзной покрышкой в присутствии или в отсутствие некротического ядра и/или кальция. Ограничениями ОКТ также являются невозможность разграничения липидного пула и некротического ядра, и неспособность распознать наличие или отсутствие поверхностного эндотелия.

Разрывы бляшек

Plaque rupture is defined as a lesion consisting of a lipid-rich necrotic core with an overlying thin, ruptured, fibrous cap heavily infiltrated by macrophages and T lymphocytes (see the image below). Although the precise mechanisms of plaque rupture are poorly understood, most researchers agree that disruption of a fibrous cap rich in macrophages and T lymphocytes in addition to the necrotic core coming in contact with circulating blood are events that lead to the development of thrombi in fatal plaques.[ Hansson GK, Libby P, Tabas I. Inflammation and plaque vulnerability. J Intern Med. 2015 Nov. 278(5):483-93.]

Разрывы бляшек (рис. 6а) характеризуются наличием некротического ядра с надлежащей тонкой фиброзной покрышкой, целостность которой нарушена и которая инфильтрирована макровагами и Т-лимфоцитами. Внеклеточный матрикс покрышки в основном состоит ил коллагена I типа и содержит очень мало ГМК (или вовсе не содержит). Тромб в просвете сосуда всегда состоит преимущественно из тромбоцитов («белый тромб») и может быть обструктивным. Распространенные (старые) тромбы, расположенные проксимальнее и дистальнее по отношению к месту разрыва обычно состоят из слоев фибрина (линии Цана (Зана)), перемежающиеся с эритроцитами («красный тромб») и склонны к смещению в сторону ближайшего ответвления, позволяя потоку крови протекать через коллатераль.

 

Pathologic studies have demonstrated that inflammation contributes to the acute thrombotic complications of atherosclerosis. For example, it has been shown that fibrous cap thickness is related to the extent of macrophage infiltrate. Thin fibrous caps tend to demonstrate a greater number of macrophages compared with thick fibrous caps. Macrophages produce matrix metalloproteinases (MMPs), zinc-dependent endopeptidases, that possess catalytic activity.

 

Much interest has been focused on the role of MMPs as the main cause of fibrous cap disruption in plaque rupture.[11] Fibrillar collagens, especially type I, provide most of the tensile strength to the fibrous cap. The initial proteolytic nick in the collagen chain is provided by MMPs-1, -8 and -13, whereas the gelatinases MMP-2 and MMP-9 support collagen breakdown. It has been shown that atheromatous rather than fibrous plaques preferentially exhibit type I collagen cleavage occurring at sites that are rich in macrophages expressing both MMP-1 and MMP-13.

 

Clinical studies of coronary artery disease have shown that increased circulating levels of C-reactive protein (CRP), a positive acute-phase reactant, are an independent risk factor for cardiovascular disease. Pathologic studies have shown that the median serum CRP is significantly higher in victims of sudden coronary death dying from plaque rupture, erosion, and stable plaque relative to control subjects dying of noncoronary conditions.

 

In addition, there has been considerable interest in the role of other inflammatory proteins such as pregnancy-associated plasma protein-A, interleukin (IL)-6, IL-12, and oxidative products that may reflect the presence of chronic inflammation in the arterial wall or elsewhere in the body and thus may increase the risk of atherosclerosis.

 

A study by van Dijk et al found that transient CXCL13 expression, restricted presence of B cells in human atherosclerosis, along with formation of nonfunctional extranodal lymphoid structures in the phase preceding plaque rupture. The authors hypothesize that this indicates a change in the “inflammatory footprint” before and during plaque destabilization.[ van Dijk RA, Duinisveld AJ, Schaapherder AF, et al. A change in inflammatory footprint precedes plaque instability: a systematic evaluation of cellular aspects of the adaptive immune response in human atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2015 Mar 26. 4(4)]

Рисунок 6 |  Морфология коронарных поражений, классификацированных как “поражения с острым тромбозом». а) разрыв бляшки, б) эрозия бляшки с подлежащим патологическим утощением интимы, в) эрозия бляшки с подлежащей фиброатеромой, г) кальцифицированный узелок. Стрелками обозначена фиброзная покрышка.

 

Case study: Plaque erosion in a 33-year-old female. The patient complained of chest pain for 2 weeks and was discharged form the emergency department with a diagnosis of anxiety. A: The left anterior descending coronary artery contains a luminal thrombus (Th) with >80% cross-sectional luminal narrowing by atherosclerotic plaque. The underlying lesion shows a necrotic core (NC) consistent with a fibroatheroma (Movat actin positive smooth; pentachrome, × 20). B: The eroded surface contains muscle cells (smooth muscle cells [SMCs]) (×200). C: Macrophages. D: T cells. E and F: Platelet (PLT) (anti-CD61) and fibrin (anti-fibrin II) staining show partial organization of the thrombus (×100).

 

 

Calcified nodule. A: There is an eccentric plaque that does not result in critical stenosis; it is largely composed of calcium. B: A higher magnification of disrupted calcium nodules and fibrin resulting in extrusion into the lumen (Burke et al. Herz. 2001;26:239-44, with permission).

 

 

Разрыв фиброзной покрышки, как считается, обычно происходит в самом слабом месте — плече атеросклеротической бляшки (локус, богатый лейкоцитами, находится на стыке между бляшкой и относительно нормальной тканью). Однако при физической нагрузке разрывы происходят в средней точке покрышки так же часто, как и в области плеча (67). Таким образом, к разрыву могут привести различные процессы, при которых происходит вовлечение макрофагов, секретирующих протеазы, а также деформации смещения и растяжения (69). Внутри фиброзной покрышки еще одним фактором, приводящим к разрыву, являются микрокальцификаты, образующиеся при гибели макрофагов и/или ГМК и приводящие к отсоединению фиброзной покрышки (70,71).

Рисунок 6a | Прогрессирование коронарной кальцификации. Недекальцифицированные артериальные сегменты (а и б, серийные срезы) и декальцифицированные сегменты (в-к).

А) патологическое утолщение интимы, характеризующееся ЛС, отсутствием ГМК (отрицательная окраска на α -ГМА и присутствие апоптотических ГМК, которые идентифицируются по выделяющейся базальной мембране

 

У жертв внезапной сердечной смерти производилась оценка сывороточных концентраций общего холестерина, холестерина в составе ЛПВП, их соотношения и сывороточного тиоцианата (суррогатный маркер курения) (60). Факторы риска при этом обнаружены у 96,5% из 113 человек. Курение было предиктором острого тромбоза вне зависимости от этиологии бляшки, а разрывы бляшек коррелировали с высокими значениями холестерина, низкими значениями холестерина ЛПВП и и с увеличенным соотношением общего холестерина к холестерину ЛПВП. Более того, увеличенные концентрации общего холестерина коррелировали с высоким количеством ФТП.

Эрозии

Эрозии (рис. 6б,в) происходят в отсутствие разрыва, когда тромб в просвете сосуда находится в непосредственном контакте с обнаженной поверхностью интимы, состоящей из ГМК и протеогликанового матрикса (27). Подлежащей патологией у 16% пациентов является патологическое утолщение интимы и ранняя либо поздняя фиброатерома у 50% и 34%, соответственно (72). При большинстве эрозий, медиальная стенка остается интактной и менее воспалена, чем при разрыве. В отличие от разрывов, при эрозиях наблюдается отрицательное ремоделирование (73). При большей часть эрозий (56%) отсутствует кальцификация, хотя микрокальцификаты обнаруживаются в 40%; фрагментированная кальцификация и пласты кальцификации редки (<2%) (72). Место сочленения тромба и ткани часто характеризуется наличием активированных ГМК, окруженных матриксом, богатым протеогликаном, состоящим преимущественно из коллагена III типа, гиалуроновой кислоты и верзикана; эти гистологические особенности контрастируют с таковыми при разрывах либо при стабильных бляшках, у которых фиброзная покрышка в основном состоит из бигликана, коллагена I типа и декорина (62,74). В настоящее время не обнаружено четких морфологических особенностей поражений, склонных к эрозии.

Липидный профиль как у мужчин, так и у женщин не коррелирует с эрозиями (60); лишь концентрация общего холестерина коррелирует с разрывами бляшки у женщин (60,75). Положительная корреляция с эрозиями бляшек есть у курения (59,74). Эрозии чаще происходят у женщин молодого возраста при меньшем объеме бляшки и менее выраженном стенозе, а также при меньшей степени кальцификации по сравнению с разрывами (62,75).

При аутопсии тромбы эрозированных бляшек характеризуются поздними стадиями организации по сравнению в разрывами и обнаруживаются в 88% случаев (по сравнению в 54% при эрозиях) (76). Частым осложнением эрозии бляшек являются фрагменты коронаррных тромбов, эмболизирующие сосуды «ниже по течению»; микроэмболы внутри миокарда обнаружены у 71% пациентов с эрозиями и лишь у 42% пациентов с разрывами бляшек (77).

Кальцифицированный узелок

Наименее частой причиной коронарного тромбоза являются кальцифицированные узелки (рис. 6г), описанные как осложнение при высокой степени кальцификации коронарных артерий. При обследовании, включавшем 236 случаев внезапной сердечной смерти с острыми тромбами, опубликованном в 2015 году, частота кальцифицированных узелков составила лишь 5% (65). Хотя точный механизм формирования кальцифицированных узелков неясен, рабочей гипотезой является то, что механический стресс может приводить к фрагментации пластов кальция, в результате чего образуются мелкие узелки, окруженные фибрином, которые могу внезапно прорываться через поверхность бляшки (эруптивные узелки). Внутрибляшечный фибрин также часто встречается при неэруптивной узелковой кальцификации, и, поскольку коммуникации с просветом сосуда нет, вероятно, появляется из окружающих капилляров, которые повреждены либо «протекают». Эруптивные кальцифицированные узелки обычно происходят при эксцентрических поражениях, при которых протрузия вызывает разрушение надлежащего эндотелия сосуда, что приводит к адгезии тромбов. Кальцифицированные узелки более часто обнаруживаются в срединной части правой коронарной артерии либо в левой передней нисходящей артерии, где наиболее высока нагрузка растяжением (16). Кальцифицированные узелки чаще обнаруживаются у пожилых лиц.

Эруптивные кальцифицированные узелки не следует путать с «узелковой кальцификацией», поскольку при последней не наблюдается тромбов в просвете сосуда, хотя она и вызывает разрушение медиальной стенки с редким распространением на адвентицию.

Механизмы прогрессирования повреждения

Эпизодические разрывы и заживления

В начале 1990-х гг Mann и Davies путем обнаружения эпизодических разрывов и заживлений у пациентов, умерших от последствий нестабильной стенокардии или ОИМ, ввели понятие прогрессии бляшки (рис. 7 а,б). В среднем, на пациента приходилось 2,4 эпизода коронарного тромбоза, описываемого как минорный неокклюзивный тромб, и вносящего вклад в сужение просвета сосудов (78). При микроскопии в поляризованном свете после окраски пикросириусом красным зажившие разрывы бляшек определялись как разрывы фиброзной покрышки с нарушенным коллагеном I типа и надлежащими процессами восстановления. Восстановительная реакция характеризовалась присутствием ГМК, протегликанов и различных количеств коллагена в зависимости от времени, прошедшего с момента разрыва (78).

Рисунок 7 | Эпизодические разрывы и заживление, приводящие к тотальной окклюзии. а) однослойный заживший разрыв бляшки, б) многослойный заживший разрыв бляшки, в) хроническая тотальная окклюзия. Стрелками показан неоангиогенез.

 

«Тихие» тромбы просвета сосудов обычно неокклюзивные, но в случае окклюзии происходит полная хроническая закупорка (рис.7в). Неокклюзивные тромбы появляются как результат субклинических разрывов или эрозий бляшек и организуются грануляционной тканью с последующей инфильтрацией ГМК и отложениями протеогликанов и коллагена (79). Тем не менее, тромб разрастается в проксимальном и дистальном направлении и при заживлении превращается в фиброзную бляшку (рис.8).

Рисунок 8 | Неокклюзивные распространяющиеся заживающие тромбы, способствующие формированию фиброзных бляшек.

 

Прогрессивное заживление субклинических разрывов характеризуется начальным накоплением протеогликанов и коллагена III типа, который позже замещается коллагеном I типа. Несмотря на то, что встречаемость субклинических разрывов в популяции остается неизвестной, Mann и Davies сообщали о встречаемости заживших разрывов в 16% случаев бляшек при стенозе ≤20% от диаметра сосуда. При стенозе в 21-50% зажившие разрывы обнаруживались в 19% случаев и при стенозе >50% — в 73% случаев (78). Также сообщалось о наличии субклинических разрывов в 61% случаев внезапной сердечной смерти (80). Чаще всего это происходило при поражениях стабильной бляшки (80%), острых разрывах (75%) и эрозиях бляшки (9%) (80). Множественные зажившие разрывы часто обнаруживались в проксимальных сегментах. Сужение просвета сосуда при остром разрыве было более выраженным, чем при заживших разрывах (79±15% против 66±14%; P=0,0001), что говорит о том, что внезапная сердечная смерть с тромбозом становилась кульминацией множества предыдущих субклинических событий.

Увеличение некротического ядра

В 1960-х гг Constantinides с соавт. описали трещины и фиссуры (рис.9а), позволяющие крови проникать из просвета сосуда внутрь поражения (81). Идея в дальнейшем получила развитие в работах Davies, определившего термин «фиссура бляшки», как эксцентрическое накопление крови, приводящее к отложению фибрина внутри некротического ядра (82). Фиссуры и разрывы были описаны как различные явления — при разрывах всегда наблюдается заметный тромбоз в просвете сосуда, в то время как фиссуры характеризуются наличием тромба внутри интимы и состоящего из фибрина, тромбоцитов с рассеянными эритроцитами, а тромб в просвете, если он присутствует, обычно очень мал. Фиссура характеризуется латеральным или краевым повреждением эксцентрической бляшки с подлежащим некротическим ядром. Фиссура начинается в некротическом ядре и выходит в просвет сосуда. Линия фиссуры окружена макрофагами и эритроцитами и/или фибрином.

Рисунок 9 | Морфология бляшек с расширением некротического ядра. а) фиссуры бляшек, б) внутрибляшечное кровоизлияние. Стрелками показаны области ангиогенеза.

 

Более частый механизмы внутрибляшечных кровоизлияний, однако, связан с наличием собственных сосудов артерий, проходящих в интиму через адвентицию. Kumamoto с коллегами продемонстрировали, что внутрибляшечные кровоизлияния наблюдаются в 28 раз чаще, чем фиссуры бляшек (83). Степень неоваскуляризации коррелировала со стенозом просвета и воспалительным процессом, а плотность сосудов снижалась в сильно гиализированных и кальцифицированных артериях.

На продвинутых стадиях в некротическом ядре обычно обнаруживается большое количество свободного холестерина. Этот свободный холестерин скорее всего происходит не из макрофагов, поскольку в макрофагах он содержится в эстерифицированной форме (84). Из всех клеток тела наибольшее количество свободного холестерина содержится в мембранах эритроцитов, таким образом, логично заключить, что внутрибляшечные кровоизлияния и являются источником свободного холестерина в некротических ядрах. При использовани гликофорина А (маркера эритроцитов, вышедших из сосудистого русла) и окраски на гемоглобин показано, что внутрибляшечные кровоизлияния в случаях внезапной сердечной смерти происходили чаще при разрывах бляшек, ФТП и фиброатеромах с поздним некротическим ядром, чем в ранних бляшках. Размер некротического ядра положительно коррелировал с интенсивностью окраски гликофорином А и инфильтрацией макрофагами (29,85). Внутрибляшечные кровоизлияния также скорее всего происходили из собственных сосудов артерий. В отличие от таковых в адвентиции, эндотелий вновь образующихся сосудов внутри бляшки характеризовался недостаточностью функциональных соединений. Кроме того, в нем обнаруживались цитоплазматические вакуоли, выпячивания мембран и отслоение от базальной мембраны (53,86). Слабо сформированные соединения обычно ассоциированы с воспалением, в частности с присутствием макрофагов и Т-лимфоцитов (53), и из них часто происходит экстравазация эритроцитов, вносящих вклад во внутрибляшечное кровоизлияние (87).

 

Стоит отметить, что внутрибляшечное кровоизлияние считается одним из трех факторов, вносящих вклад во внезапное расширение зоны поражения (наряду с тромбом в просвете сосуда и фиссурой бляшки) и приводящих к острому коронарному синдрому. Идея увеличения бляшки как последствия накопления эритроцитов и фибрина в некротическом ядре подтверждается при аутопсии и клинических исследованиях методом МРТ (29,88,89).

 

Кальцификация в продвинутых бляшках

При посмертной ангиографии кальцификация продвинутых поражений представлена в виде крапчатой, фрагментированной (размер каждой частицы >2мм в диаметре) или диффузной (длина сегмента непрерывной кальцификации ≥5 мм) форм (рис.10) (90,91). Крапчатая кальцификация наиболее часто встречается при разрывах бляшек, в то время как фрагментированная или диффузная — при заживших разрывах. При аутопсии у жертв тяжелой коронарной болезни было выявлено, что кальцификация зависела от возраста и обнаруживалась при радиографии у 46% лиц младше 40 лет, у 79% мужчин и женщин в возрасте 50-60 лет и у 100% при возрасте более 60 лет (61). В сравнении с мужчинами, у женщин кальцификация наступала на 10 лет позднее, но показатели уравнивались на восьмом десятилетии жизни (61). Встречаемость кальцификации у женщин в периоде постменопаузы старше 50 лет в три раза выше, чем у женщин в период пременопаузы (<50 лет) (92). При стратификации по десятилетиям жизни выяснилось, что общая кальцификация коронарных артерий была в каждой декаде ниже у чернокожих, чем у белых, погибших в результате внезапной сердечной смерти (46).

Рисунок 10 | Гистологические изменения прогрессирующей и стабильной бляшек при кальцификации коронарной артерии. а) посмертная радиография после внезапной сердечной смерти обнаруживает крапчатую, диффузную или фрагментированную кальцификацию. б) Средние значения (± SEM) площади кальцификации при различной морфологии поражений, измеренные на гистологических срезах. в) Частоты различных типов кальцификации, выявляемых радиографическим методом, при разной морфологии поражений. Кальцификация, выявляемая радиографическим методом, определяется как отсутствие, крапчатая, фрагментированная (единичные фокусы кальция >2 мм в диаметре), или диффузная (непрерывные сегменты кальция ≥5 мм). Сокращения: АУИ, адаптивное утолщение интимы; ЛПН, левая передняя нисходящая артерия; ЛОА, левая огибающая артерия; ЛДА, левая диагональная артерия; СЛКА, ствол левой коронарной артерии; ЛАТК, левая артерия тупого края; ПУИ, патологическое утолщение интимы; ПКА, правая коронарная артерия; ФАТП, фиброатерома с тонкой покрышкой.

 

Линейная зависимость показана между коронарной кальцификацией и общим объемом бляшек, но не со степенью стеноза. Кальцификация при обнаружении методом КТ может улучшить оценку по фрамингемской шкале риска (93). Кальцификация атеросклеротических бляшек обнаруживается у 80% жертв внезапной сердечной смерти и чаще наблюдается в стабильных бляшках (46). Кальцификация поражения является следствием множества факторов риска, влючая пол и возраст (94), почечную функцию, диабет (92), концентрацию витамина D и другие особенности костного метаболизма (95) и генетических маркеров (96). Здоровый образ жизни у молодых людей ассоциирован со снижением риска развития коронарной кальцификации, а нездоровый образ жизни приводит к увеличению риска кальцификации уже к 20 годам (97).

Коронарная кальцификация может присутствовать при патологическом утолщении интимы, самой ранней формы прогрессирующих поражений (рис. 5) (46,98). Микрокальцификация часто встречается в липидных скоплениях и сочетается с потерей ГМК вследствие апоптоза. При более продвинутх поражениях обычно обнаруживаются кальцифицированные гранулы, происходящие из апоптотических макрофагов, особенно при ранних фиброатеромах. Кальциевые фрагменты также наблюдаются на периферии некротического ядра, обычно возле медиальной оболочки. Также могут обнаруживаться пласты (рис. 11а) или слои кальция, окружающие ГМК интимы и коллаген. Эти бо́льшие по размеру фрагменты кальция можно визуализировать стандартными методами, такими, как радиография или КТ. Узелковая кальцификация (рис. 11б) — наименее частая форма в коронарных сосудах и обычно наблюдается в патологически извитых артериях у лиц старшего возраста или у пациентов с диабетом либо хронической почечной недостаточностью.

Рисунок 11 | Из фиброатером развиваются продвинутые поражения, осложненные кальцификацией, представленные как фиброкальциноз и/или узелковая кальцификация. а) фиброкальцинированная бляшка (кальцифицированный пласт), б) узелковая кальцификация.

 

Оссификация с формированием костного мозга в коронарных артериях  редка (рис).

 

Рисунок 12 | Прогрессирование коронарной кальцификации. Недекальцифицированные артериальные Amorphous calcification is shown in a | the neointima of an atherosclerotic human artery (mineral is stained black by the von Kossa method and eosin counterstain; original magnification ×40) and b | the medial layer of a nonatherosclerotic human artery (mineral is stained dark purple with hematoxylin; original magnification ×100). Chondro-osseous calcification is shown in c | the tunica media of a human artery (hematoxylin and eosin stain; original magnification ×40; the lumen contains a thrombus). The green arrow indicates amorphous mineral; the black arrow indicates the transitional phase between amorphous and chondro-osseous mineral; the blue arrow identifies a region of osseous tissue that includes a marrow space.

Sage, A. P. et al. (2010) Regulatory mechanisms in vascular calcification. Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2010.115

 

Таким образом, коронарный атеросклероз начинается с ранней гиперплазии интимы вблизи точек разветвления сосудов. Эти нарушения могут быть найдены с момента рождения и способны прогрессировать в сторону патологического утолщения интимы. Появление липидных скоплений, которое происходит при помощи макрофагов, способствует переходу бляшек в ранние и поздние фиброатеромы с большими некротическими ядрами. Некротические ядра затем развиваются и расширяются, иногда это происходит внезапно вследствие внутрибляшечного кровоизлияния vasa vasorum, в первую очередь — сосудов, начинающихся в адвентиции, что сопровождается накоплением свободного холестерина, происходящего из мембран эритроцитов и вторичным накоплением макрофагов.

Важнейшим структурным компонентом бляшки является фиброзная покрышка, находящаяся над некротическим ядром. Инфильтрирующие макрофаги и высвобождение активных протеаз может привести к истончению покрышки. Продолжающееся истончение покрышки приводит разрыву бляшки, сопровождающемуся, либо нет, клинической симптоматикой и являющемуся наиболее частой причиной острого коронарного тромбоза. Не все истонченные покрышки разрываются; важным фактором здесь является механическая нагрузка. Субклинические разрывы могут приводить к постепенному сужению просвета артерии вследствие эпизодического тромбоза и заживления.

В отличие от разрывов, эрозии могут происходить в поражениях с патологическим утолщением интимы или при ранних фиброатеромах. В этом случае происходит де-эндотелизация и тромбоцитарный тромбоз в локусах внутренней поверхности сосуда, богатых гиалуроновой кислотой и протеогликаном. Обычно сужение просвета при эрозиях носит слабо- или средневыраженный характер и повреждения срединной оболочки минимальны. Обнрауживаются разной надлежащие богатые тромбоцитами тромбы разной степени организации. Есть признаки повторных эпизодов эрозии и заживления и, как результат, наблюдается отрицательное ремоделирование.

Продвинутые поражения, вовлекающие области заживления, поддерживаются микроокружением, которое способствует кальцификации и фиброзированию. Кальций в фиброкальцинированных бляшках присутствует в виде пластов в форме полумесяца. Механическая нагрузка кальцифицированных извитых сосудов может приводить к фрагментации, которая приводит к явлению узелковой кальцификации или образованию кальцифицированных узелков и тромбозу просвета сосуда, хотя и редко. В отличие от разрывов и эрозий, распространение тромба и его организация приводит к сужению просвета сосуда, характеризующемуся наличием фибринозной неоинтимной ткани.

Диабет связан с более высокой встречаемостью коронарной болезни и более выраженной инфильтрацией бляшек макрофагами и Т-лимфоцитами, равно как и бо́льшим некротическим ядром (99). У лиц с диабетом 2 типа чаще обнаруживаются зажившие разрывы и зарубцеванные инфаркты миокарда, а также бо́льшие размеры бляшек.

При остром коронарном синдроме — нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда (с/без подъема ST-сегмента) или внезапной сердечной смерти — поражение связано с сужением просвета сосуда более чем на 75% и наличием тромба, который может быть или не быть окклюзивным, а также с наличием внутрибляшечных кровоизлияний и/или фиссур. Наибольшая частота фиброатером с тонкой покрышкой обнаруживается после смерти пациентов с острым разрывом бляшки, затем по частоте следуют пациенты с зажившими бляшками, стабильными бляшками и, наконец, эрозиями; в конце списка находятся жертвы не-коронарной смерти (61). При этом у пациентов со стабильной стенокардией часто обнаруживаются поражения с тяжелым сужением просвета коронарной артерии и ее разветвлений, морфологически описываемыми как зажившие разрывы или фиброкальцинированные бляшки. Ускоренный атеросклероз происходит в случае венозного трансплантанта и после стентирования и описаны в Yahagi K. et al. Pathophysiology of native coronary, vein graft, and in-stent atherosclerosis. Nature Reviews Cardiology 13, 79–98 (2016); doi:10.1038/nrcardio.2015.164

Заключение

Естественными причинами тромбоза при коронарной болезни сердца являются разрывы бляшек, эрозия и, наименее часто, эруптивные кальцифицированные узелки. Несмотря на то, что в настоящее время нет на то оснований,  Although currently no rationale exists for this approach, interventional cardiologists have suggested that the precursor lesion of plaque rupture, identified as ‘vulnerable plaque’ or ‘TCFA’, is an appropriate target for interventional treatment irrespective of the extent of luminal narrowing.

Accelerated atherosclerosis in SVGs or occurring within stents (known as ‘neoatherosclerosis’) is typically identified by macrophage foam cell infiltration, intraplaque haemorrhage, and a thin fibrous cap, which are wellrecognized in clinical and/or autopsy studies as important markers of future coronary events. Morphological studies suggest divergent pathways with respect to necrotic core formation in the accelerated plaques and native coronary atherosclerotic disease, because apoptosis of lipid-rich macrophages is thought to give rise directly to necrosis in accelerated disease, rather than transitioning through pathological intimal thickening, as occurs in native disease.

Within the past 5 years, neoatherosclerosis has been identified as a contributing factor to late thrombosis attributed to percutaneous coronary intervention with stents. The incidence of neoatherosclerosis is more frequent and rapid in DES than in BMS. Moreover, the incidence of neoatherosclerosis is similar among first-generation and second-generation DES. Notably, in both SVG atherosclerosis and in-stent neoatherosclerosis, disease progression occurs within months to a few years, and actual plaque rupture with clinical events takes between 2 and 10 years. In native coronary

disease, this process occurs over decades. The morphological comparison of the pathophysiology of atherosclerotic plaque progression, as presented in this Review, should help to advance our understanding of native atherosclerotic disease, SVG atherosclerosis, and the neoatherosclerosis that occurs in stents. Further unravelling of the complexities of atherosclerosis is required to aid in the development of improved strategies for cardiovascular risk modification and disease prevention.

 

  1. Laslett, L. J. et al. The worldwide environment of cardiovascular disease: prevalence, diagnosis, therapy, and policy issues: a report from the American College of Cardiology.  Am. Coll. Cardiol.60 (Suppl.), S1–S49 (2012).
  2. Fihn, S. D. et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation126, e354–e471 (2012).
  3. Lloyd-Jones, D. et al. Heart disease and stroke statistics—2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation121, e46–e215 (2010).
  4. Heron, M. Deaths: leading causes for 2010. Natl Vital Stat. Rep.62, 1–96 (2013).
  5. Lloyd-Jones, D. M., Larson, M. G., Beiser, A. & Levy, D. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet353, 89–92 (1999).
  6. Serruys, P. W. et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease.  Engl. J. Med.360, 961–972 (2009).
  7. Yi, G., Shine, B., Rehman, S. M., Altman, D. G. & Taggart, D. P. Effect of bilateral internal mammary artery grafts on long-term survival: a meta-analysis approach. Circulation130, 539–545 (2014).
  8. Sabik, J. F. 3rd, Lytle, B. W., Blackstone, E. H., Houghtaling, P. L. & Cosgrove, D. M.Comparison of saphenous vein and internal thoracic artery graft patency by coronary system.  Thorac. Surg.79, 544–551 (2005).
  9. Fitzgibbon, G. M. et al. Coronary bypass graft fate and patient outcome: angiographic follow-up of 5,065 grafts related to survival and reoperation in 1,388 patients during 25 years.  Am. Coll. Cardiol.28, 616–626 (1996).
  10. Chesebro, J. H. et al. Effect of dipyridamole and aspirin on late vein-graft patency after coronary bypass operations.  Engl. J. Med.310, 209–214 (1984).
  11. Bourassa, M. G. et al. Long-term fate of bypass grafts: the Coronary Artery Surgery Study (CASS) and Montreal Heart Institute experiences. Circulation72, V71–V78 (1985).
  12. Finn, A. V. et al. Pathological correlates of late drug-eluting stent thrombosis: strut coverage as a marker of endothelialization. Circulation115, 2435–2441 (2007).
  13. Joner, M. et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk.  Am. Coll. Cardiol.48, 193–202 (2006).
  14. Nakazawa, G. et al. The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare-metal and drug-eluting stents.  Am. Coll. Cardiol.57, 1314–1322 (2011).
  15. Otsuka, F. et al. Pathology of second-generation everolimus-eluting stents versus first-generation sirolimus- and paclitaxel-eluting stents in humans. Circulation129, 211–223(2014).
  16. Virmani, R., Kolodgie, F. D., Burke, A. P., Farb, A. & Schwartz, S. M. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions.  Thromb. Vasc. Biol.20, 1262–1275 (2000).
  17. Ross, R. & Glomset, J. A. The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts).  Engl. J. Med.295, 369–377 (1976).
  18. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis—an update.  Engl. J. Med.314, 488–500(1986).
  19. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature362, 801–809 (1993).
  20. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis. Nature420, 868–874 (2002).
  21. Hansson, G. K., Libby, P., Schonbeck, U. & Yan, Z. Q. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis.  Res.91, 281–291 (2002).
  22. Hansson, G. K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease.  Engl. J. Med.352, 1685–1695 (2005).
  23. Fuster, V., Badimon, L., Badimon, J. J. & Chesebro, J. H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1).  Engl. J. Med.326, 242–250(1992).
  24. Fuster, V. Lewis A. Conner Memorial Lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation90, 2126–2146 (1994).
  25. Stary, H. C. et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association.  Thromb. Vasc. Biol.15, 1512–1531 (1995).
  26. Davies, M. J. & Thomas, A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death.  Engl. J. Med.310, 1137–1140 (1984).
  27. Falk, E., Nakano, M., Bentzon, J. F., Finn, A. V. & Virmani, R. Update on acute coronary syndromes: the pathologists’ view.  Heart J.34, 719–728 (2013).
  28. Stary, H. C. et al. A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association.  Thromb.12, 120–134 (1992).
  29. Kolodgie, F. D. et al. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma.  Engl. J. Med.349, 2316–2325 (2003).
  30. Nakashima, Y., Chen, Y. X., Kinukawa, N. & Sueishi, K. Distributions of diffuse intimal thickening in human arteries: preferential expression in atherosclerosis-prone arteries from an early age. Virchows Arch.441, 279–288 (2002).
  31. Ikari, Y., McManus, B. M., Kenyon, J. & Schwartz, S. M. Neonatal intima formation in the human coronary artery.  Thromb. Vasc. Biol.19, 2036–2040 (1999).
  32. McGill, H. C. Jr et al. Relation of a postmortem renal index of hypertension to atherosclerosis and coronary artery size in young men and women. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group.  Thromb. Vasc. Biol.18, 1108–1118 (1998).
  33. Fan, J. & Watanabe, T. Inflammatory reactions in the pathogenesis of atherosclerosis.  Atheroscler. Thromb.10, 63–71 (2003).
  34. Aikawa, M. et al. Lipid lowering by diet reduces matrix metalloproteinase activity and increases collagen content of rabbit atheroma: a potential mechanism of lesion stabilization. Circulation97, 2433–2444 (1998).
  35. Velican, C. Relationship between regional aortic susceptibility to atherosclerosis and macromolecular structural stability.  Atheroscler. Res.9, 193–201 (1969).
  36. Velican, C. A dissecting view on the role of the fatty streak in the pathogenesis of human atherosclerosis: culprit or bystander?  Interne19, 321–337 (1981).
  37. McGill, H. C. Jr et al. Effects of coronary heart disease risk factors on atherosclerosis of selected regions of the aorta and right coronary artery. PDAY Research Group. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth.  Thromb. Vasc. Biol.20, 836–845 (2000).
  38. Kockx, M. M. et al. Luminal foam cell accumulation is associated with smooth muscle cell death in the intimal thickening of human saphenous vein grafts. Circulation94, 1255–1262(1996).
  39. Nakashima, Y., Fujii, H., Sumiyoshi, S., Wight, T. N. & Sueishi, K. Early human atherosclerosis: accumulation of lipid and proteoglycans in intimal thickenings followed by macrophage infiltration.  Thromb. Vasc. Biol.27, 1159–1165 (2007).
  40. Williams, K. J. Interactions of lipoproteins with proteoglycans. Methods Mol. Biol.171, 457–477 (2001).
  41. Nakashima, Y., Wight, T. N. & Sueishi, K. Early atherosclerosis in humans: role of diffuse intimal thickening and extracellular matrix proteoglycans.  Res.79, 14–23 (2008).
  42. Gustafsson, M. et al. Retention of low-density lipoprotein in atherosclerotic lesions of the mouse: evidence for a role of lipoprotein lipase.  Res.101, 777–783 (2007).
  43. Radhakrishnamurthy, B., Tracy, R. E., Dalferes, E. R. Jr & Berenson, G. S. Proteoglycans in human coronary arteriosclerotic lesions.  Mol. Pathol.65, 1–8 (1998).
  44. Smith, E. B. & Slater, R. S. The microdissection of large atherosclerotic plaques to give morphologically and topographically defined fractions for analysis. 1. The lipids in the isolated fractions. Atherosclerosis15, 37–56 (1972).
  45. Tulenko, T. N., Chen, M., Mason, P. E. & Mason, R. P. Physical effects of cholesterol on arterial smooth muscle membranes: evidence of immiscible cholesterol domains and alterations in bilayer width during atherogenesis.  Lipid Res.39, 947–956 (1998).
  46. Otsuka, F., Sakakura, K., Yahagi, K., Joner, M. & Virmani, R. Has our understanding of calcification in human coronary atherosclerosis progressed?  Thromb. Vasc. Biol.34, 724–736 (2014).
  47. Bogels, M. et al. Carcinoma origin dictates differential skewing of monocyte function. Oncoimmunology1, 798–809 (2012).
  48. Wight, T. N., Kang, I. & Merrilees, M. J. Versican and the control of inflammation. Matrix Biol.35, 152–161 (2014).
  49. Wight, T. N., Kinsella, M. G., Evanko, S. P., Potter-Perigo, S. & Merrilees, M. J. Versican and the regulation of cell phenotype in disease.  Biophys. Acta1840, 2441–2451(2014).
  50. Chang, M. Y. et al. Monocyte-to-macrophage differentiation: synthesis and secretion of a complex extracellular matrix.  Biol. Chem.287, 14122–14135 (2012).
  51. Otsuka, F. et al. Natural progression of atherosclerosis from pathologic intimal thickening to late fibroatheroma in human coronary arteries: a pathology study. Atherosclerosis241, 772–782 (2015).
  52. Stupka, N. et al. Versican processing by a disintegrin-like and metalloproteinase domain with thrombospondin-1 repeats proteinases-5 and -15 facilitates myoblast fusion.  Biol. Chem.288, 1907–1917 (2013).
  53. Virmani, R., Joner, M. & Sakakura, K. Recent highlights of ATVB: calcification.  Thromb. Vasc. Biol.34, 1329–1332 (2014).
  54. Sluimer, J. C. et al. Thin-walled microvessels in human coronary atherosclerotic plaques show incomplete endothelial junctions relevance of compromised structural integrity for intraplaque microvascular leakage.  Am. Coll. Cardiol.53, 1517–1527 (2009).
  55. Tabas, I. Macrophage death and defective inflammation resolution in atherosclerosis.  Rev. Immunol.10, 36–46 (2010).
  56. Johnson, J. L. et al. Relationship of MMP-14 and TIMP-3 expression with macrophage activation and human atherosclerotic plaque vulnerability. Mediators Inflamm.2014, 276457(2014).
  57. Lee, C. W. et al. Comparison of ADAMTS-1, -4 and -5 expression in culprit plaques between acute myocardial infarction and stable angina.  Clin. Pathol.64, 399–404 (2011).
  58. Edsfeldt, A. et al. Impaired fibrous repair: a possible contributor to atherosclerotic plaque vulnerability in patients with type II diabetes.  Thromb. Vasc. Biol.34, 2143–2150(2014).
  59. Virmani, R., Burke, A. P., Farb, A. & Kolodgie, F. D. Pathology of the vulnerable plaque.  Am. Coll. Cardiol.47, C13–C18 (2006).
  60. Burke, A. P. et al. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly.  Engl. J. Med.336, 1276–1282 (1997).
  61. Burke, A. P., Virmani, R., Galis, Z., Haudenschild, C. C. & Muller, J. E. 34thBethesda Conference: Task force #2—What is the pathologic basis for new atherosclerosis imaging techniques?  Am. Coll. Cardiol. 41, 1874–1886 (2003).
  62. Farb, A. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation93, 1354–1363 (1996).
  63. Narula, J. et al. Histopathologic characteristics of atherosclerotic coronary disease and implications of the findings for the invasive and noninvasive detection of vulnerable plaques.  Am. Coll. Cardiol.61, 1041–1051 (2013).
  64. van der Wal, A. C., Becker, A. E., van der Loos, C. M. & Das, P. K. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation89, 36–44 (1994).
  65. Yahagi, K., Davis, H. R., Arbustini, E. & Virmani, R. Sex differences in coronary artery disease: pathological observations. Atherosclerosis239, 260–267 (2015).
  66. Jia H. et al. In vivo diagnosis of plaque erosion and calcified nodule in patients with acute coronary syndrome by intravascular optical coherence tomography.  Am. Coll. Cardiol.62, 1748–1758 (2013).
  67. Burke, A. P. et al. Plaque rupture and sudden death related to exertion in men with coronary artery disease. JAMA281, 921–926 (1999).
  68. Sukhova, G. K. et al. Evidence for increased collagenolysis by interstitial collagenases-1 and -3 in vulnerable human atheromatous plaques. Circulation99, 2503–2509 (1999).
  69. Gijsen, F. J. et al. Strain distribution over plaques in human coronary arteries relates to shear stress.  J. Physiol. Heart Circ. Physiol.295, H1608–H1614 (2008).
  70. Kolodgie, F. D. et al. Localization of apoptotic macrophages at the site of plaque rupture in sudden coronary death.  J. Pathol.157, 1259–1268 (2000).
  71. Vengrenyuk, Y. et al. A hypothesis for vulnerable plaque rupture due to stress-induced debonding around cellular microcalcifications in thin fibrous caps.  Natl Acad. Sci. USA103, 14678–14683 (2006).
  72. Yahagi, K. et al. Multiple simultaneous plaque erosion in 3 coronary arteries. JACC Cardiovasc. Imaging7, 1172–1174 (2014).
  73. Burke, A. P., Kolodgie, F. D., Farb, A., Weber, D. & Virmani, R. Morphological predictors of arterial remodeling in coronary atherosclerosis. Circulation105, 297–303 (2002).
  74. Kolodgie, F. D. et al. Differential accumulation of proteoglycans and hyaluronan in culprit lesions: insights into plaque erosion.  Thromb. Vasc. Biol.22, 1642–1648(2002).
  75. Burke, A. P. et al. Effect of risk factors on the mechanism of acute thrombosis and sudden coronary death in women. Circulation97, 2110–2116 (1998).
  76. Kramer, M. C. et al. Relationship of thrombus healing to underlying plaque morphology in sudden coronary death.  Am. Coll. Cardiol.55, 122–132 (2010).
  77. Schwartz, R. S. et al. Microemboli and microvascular obstruction in acute coronary thrombosis and sudden coronary death: relation to epicardial plaque histopathology.  Am. Coll. Cardiol.54, 2167–2173 (2009).
  78. Mann, J. & Davies, M. J. Mechanisms of progression in native coronary artery disease: role of healed plaque disruption. Heart82, 265–268 (1999).
  79. Sakakura, K. et al. Comparison of pathology of chronic total occlusion with and without coronary artery bypass graft.  Heart J.35, 1683–1693 (2014).
  80. Burke, A. P. et al. Healed plaque ruptures and sudden coronary death: evidence that subclinical rupture has a role in plaque progression. Circulation103, 934–940 (2001).
  81. Constantinides, P. Coronary thrombosis linked to fissure in atherosclerotic vessel wall. JAMA188(Suppl.), 35–37 (1964).
  82. Davies, M. J. & Thomas, A. C. Plaque fissuring—the cause of acute myocardial infarction, sudden ischaemic death, and crescendo angina.  Heart J.53, 363–373 (1985).
  83. Kumamoto, M., Nakashima, Y. & Sueishi, K. Intimal neovascularization in human coronary atherosclerosis: its origin and pathophysiological significance.  Pathol.26, 450–456(1995).
  84. Tabas, I. Consequences of cellular cholesterol accumulation: basic concepts and physiological implications.  Clin. Invest.110, 905–911 (2002).
  85. Virmani, R. et al. Atherosclerotic plaque progression and vulnerability to rupture: angiogenesis as a source of intraplaque hemorrhage.  Thromb. Vasc. Biol.25, 2054–2061 (2005).
  86. Virmani, R., Narula, J. & Farb, A. When neoangiogenesis ricochets.  Heart J.136, 937–939 (1998).
  87. Mulligan-Kehoe, M. J. & Simons, M. Vasa vasorum in normal and diseased arteries. Circulation129, 2557–2566 (2014).
  88. Takaya, N. et al. Presence of intraplaque hemorrhage stimulates progression of carotid atherosclerotic plaques: a high-resolution magnetic resonance imaging study. Circulation111, 2768–2775 (2005).
  89. Chistiakov, D. A., Orekhov, A. N. & Bobryshev, Y. V. Contribution of neovascularization and intraplaque haemorrhage to atherosclerotic plaque progression and instability. Acta Physiol. (Oxf.)213, 539–553 (2015).
  90. Friedrich, G. J. et al. Detection of intralesional calcium by intracoronary ultrasound depends on the histologic pattern.  Heart J.128, 435–441 (1994).
  91. Burke, A. P. et al. Pathophysiology of calcium deposition in coronary arteries. Herz26, 239–244 (2001).
  92. Burke, A. P., Taylor, A., Farb, A., Malcom, G. T. & Virmani, R. Coronary calcification: insights from sudden coronary death victims.  Kardiol.89 (Suppl. 2), 49–53 (2000).
  93. Erbel, R. et al. Coronary risk stratification, discrimination, and reclassification improvement based on quantification of subclinical coronary atherosclerosis: the Heinz Nixdorf Recall study.  Am. Coll. Cardiol.56, 1397–1406 (2010).
  94. Burke, A. P., Farb, A., Malcom, G. & Virmani, R. Effect of menopause on plaque morphologic characteristics in coronary atherosclerosis.  Heart J.141, S58–S62 (2001).
  95. Watson, K. E. et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation96, 1755–1760 (1997).
  96. Keso, T. et al. Polymorphisms within the tumor necrosis factor locus and prevalence of coronary artery disease in middle-aged men. Atherosclerosis154, 691–697 (2001).
  97. Spring, B. et al. Healthy lifestyle change and subclinical atherosclerosis in young adults: Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. Circulation130, 10–17(2014).
  98. Burke, A. P., Kolodgie, F. D., Farb, A. & Virmani, R. in The Vulnerable Atherosclerotic Plaque: Strategies for Diagnosis and Management(eds Virmani, R., Narula, J., Leon, M. B. & Willerson, J. T.) 77–94 (Wiley-Blackwell, 2006).
  99. Burke, A. P. et al. Morphologic findings of coronary atherosclerotic plaques in diabetics: a postmortem study.  Thromb. Vasc. Biol.24, 1266–1271 (2004).
  100. Walts, A. E., Fishbein, M. C. & Matloff, J. M. Thrombosed, ruptured atheromatous plaques in saphenous vein coronary artery bypass grafts: ten years’ experience.  Heart J.114, 718–723 (1987).
  101. Yazdani, S. K. et al. Pathology of drug-eluting versus bare-metal stents in saphenous vein bypass graft lesions. JACC Cardiovasc. Interv.5, 666–674 (2012).
  102. Safian, R. D. Accelerated atherosclerosis in saphenous vein bypass grafts: a spectrum of diffuse plaque instability.  Cardiovasc. Dis.44, 437–448 (2002).
  103. Shelton, M. E. et al. A comparison of morphologic and angiographic findings in long-term internal mammary artery and saphenous vein bypass grafts.  Am. Coll. Cardiol.11, 297–307 (1988).
  104. Loop, F. D. et al. Influence of the internal-mammary-artery graft on 10-year survival and other cardiac events.  Engl. J. Med.314, 1–6 (1986).
  105. Butany, J. W., David, T. E. & Ojha, M. Histological and morphometric analyses of early and late aortocoronary vein grafts and distal anastomoses.  J. Cardiol.14, 671–677 (1998).
  106. Peykar, S., Angiolillo, D. J., Bass, T. A. & Costa, M. A. Saphenous vein graft disease. Minerva Cardioangiologica52, 379–390 (2004).
  107. Waller, B. F. & Roberts, W. C. Remnant saphenous veins after aortocoronary bypass grafting: analysis of 3,394 centimeters of unused vein from 402 patients.  J. Cardiol.55, 65–71 (1985).
  108. Atkinson, J. B. et al. Morphologic changes in long-term saphenous vein bypass grafts. Chest88, 341–348 (1985).
  109. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts.  Engl. J. Med.336, 153–162 (1997).
  110. Une, D., Kulik, A., Voisine, P., Le May, M. & Ruel, M. Correlates of saphenous vein graft hyperplasia and occlusion 1 year after coronary artery bypass grafting: analysis from the CASCADE randomized trial. Circulation128 (Suppl. 1), S213–S218 (2013).
  111. Harskamp, R. E., Lopes, R. D., Baisden, C. E., de Winter, R. J. & Alexander, J. H.Saphenous vein graft failure after coronary artery bypass surgery: pathophysiology, management, and future directions.  Surg.257, 824–833 (2013).
  112. Yonetsu, T. et al. Comparison of incidence and time course of neoatherosclerosis between bare metal stents and drug-eluting stents using optical coherence tomography.  J. Cardiol.110, 933–939 (2012).
  113. Otsuka, F. Neoatherosclerosis: overview of histopathologic findings and implications for intravascular imaging assessment.  Heart J.36, 2147–2159 (2015).